感染性腹泻的研究进展

2016-04-04首都儿科研究所附属儿童医院100020金凤华邓莉

首都食品与医药 2016年22期

首都儿科研究所附属儿童医院（100020）金凤华邓莉

据世界卫生组织统计，腹泻病是5岁以下儿童死亡的第二位原因，每年超过200万儿童患腹泻病，约760000名5岁以下儿童死于腹泻病。据估计全球每年有17亿例腹泻病例。由于WHO对腹泻病的重视，通过对基层医院和卫生保健工作者的培训及口服补液盐的广泛应用，从1980年到2008年全球腹泻死亡率下降了75%[1]。而病毒、细菌、真菌和寄生虫感染是引起腹泻的最常见原因。本文主要从流行病学、病原及发病机制等对感染性腹泻进行综述。

1 感染性腹泻的流行病学

感染性腹泻的主要传播途径是被污染的食物和水，食源性病例占大部分。美国食源性疾病主动监测网络(FoodNet)进行监测的实验室数据显示引起细菌感染性腹泻的主要病原菌为弯曲杆菌、隐孢子虫、环孢子虫、李斯特菌、沙门氏菌、O157和非-O157型出血型大肠杆菌(EHEC)、志贺氏杆菌、弧菌和耶尔森菌。

感染性腹泻病原菌的流行可存在一定的地域差异。国内文献报导[2]感染性腹泻的首位原因为病毒，主要为轮状病毒，与国外报道一致。其次为细菌感染：最常见的为致病性大肠杆菌、志贺菌、沙门菌、弯曲菌、霍乱弧菌及耶尔森菌等。北京市感染性腹泻主要致病菌依次为志贺菌、副溶血性弧菌和沙门菌等。其中志贺菌血清型构成发生了变迁，本研究中宋内氏菌明显高于福氏志贺菌，达到83.1%[3]。

本文就导致感染性腹泻的常见病原及新兴病原的生物学特性、发病机制、临床表现及治疗进行介绍。

2 病原菌分类

根据病原不同将感染性腹泻分为细菌性腹泻、病毒性腹泻、寄生虫性腹泻、真菌性腹泻等。

2.1 病毒性腹泻病毒性腹泻的发病机制为各种病毒侵入肠道后，在小肠绒毛顶端的柱状上皮细胞上复制，使细胞发生空泡变性和坏死，位于隐窝部的基底细胞加速向顶部移行取而代之，由于移行速度过快，基底细胞未能充分发育，致使上皮细胞由柱状上皮变为立方上皮。由于含有丰富的Na+-K+-ATP酶的绒毛顶部细胞受损，细胞对Na+的吸收转运发生障碍，造成大量水分和电解质在肠内积聚，引起吸收障碍性腹泻。绒毛上皮细胞的病变又使刷状缘表面的双糖酶活性降低。双糖不能水解为单糖，并且木糖、乳糖、脂肪等吸收障碍，使食物中糖类消化不全而积滞在肠腔内，并被细菌分解成小分子的短链有机酸，使肠液的渗透压增高，水分大量渗入导致渗透性腹泻的发生。常见病毒为轮状病毒和诺如病毒等。

2.1.1 轮状病毒（Rotavirus RV）RV是引起婴幼儿腹泻的主要病原体之一。1973年由澳大利亚科研人员于腹泻患者的十二指肠上皮细胞中发现[4]。轮状病毒（RV）属呼肠病毒科轮状病毒属，是一种双链RNA病毒；目前RV分为A-G7个群，人类主要感染 A、B、C群，其中以A群感染最常见，主要导致婴幼儿腹泻；B群主要引起成人腹泻，1984年在中国非细菌感染的腹泻患者中首先发现[5]。每次感染RV后人体的免疫力会逐渐增强，再感染RV所致的损伤就会减轻。因而对成人影响较小。在全球范围内每年因RV感染造成的死亡超过60万例。其中大部分发生在发展中国家。我国轮状病毒仍是引起2岁以下儿童腹泻的最主要原因。轮状病毒在20℃左右活跃，每年在秋冬季流行，主要经粪-口途径传播，也可经密切接触和呼吸道传播。潜伏期通常2～3天。主要临床表现为急性发热、呕吐及腹泻、排黄色水样便，无黏液及脓血，量多，严重者可因体液丢失过多而死亡。RV感染的治疗主要是对症支持治疗，对于症状控制良好的感染者来说预后极佳。

2.1.2 诺如病毒（Norovirus NV）诺如病毒归属于嵌杯病毒科(Caliciviridae)诺瓦克样病毒属（Norwalk-like virus），是一种单链RNA病毒，无囊膜，直径大约27～32nm。诺如病毒含有40多种不同的病毒株，根据其基因特征，主要分为6个基因型GⅠ～GⅥ，其中GⅠ、GⅡ、GⅣ基因型主要感染人类，而GⅢ和GⅤ感染猪牛鼠。依据病毒衣壳蛋白（VP1）序列和RNA依赖的RNA聚合酶多态性的配对分布，每个基因型可进一步分为不同的基因亚型，GⅠ有8个基因亚型，GⅡ有至少17个，其中GⅡ.4型（基因型GⅡ、亚型4）诺如病毒占目前全球流行的诺如病毒的70%～80%，主要引发人感染病毒性肠胃炎，GⅡ.4可通过定期的点突变或基因重组积累而产生新毒株，表现出基因/抗原的多样化[6]，几乎是每隔两三年便会出现新的变异株，从而引发大的流行[7]。目前报道的诺瓦克样病毒主要来源于海水产品，诺如病毒通常栖息于牡蛎等贝类中，人若生食这些受污染的贝类会被感染。诺如病毒的传染源为感染的患者、隐性感染者及健康携带者。以手-粪-口为主要传播途径，其次是直接接触传播，或是因前述症状产生的飞沫污染物体表面后间接感染。其潜伏期为24～48小时。主要症状为恶心、呕吐、发热、腹痛和腹泻。儿童患者以呕吐为主要表现，成人患者腹泻居多。严重者可出现脱水症状。治疗上以对症支持治疗为主，脱水是感染性腹泻的主要死因，对严重病例应及时纠正脱水、酸中毒及电解质紊乱。

2.2 细菌性腹泻根据细菌毒素以及细菌对肠道黏膜的侵袭程度，将细菌性腹泻的发病机制进一步分为肠毒素性、侵袭性和黏附性3种。(1)肠毒素性：常见病原菌有霍乱弧菌、产肠毒素性大肠杆菌、产气荚膜杆菌等。病原菌进入肠道后，一般仅在肠腔内繁殖，黏附在肠上皮细胞刷状缘，不侵入肠黏膜，通过产生毒素而致病。各种细菌产生的肠毒素引起的分泌性腹泻作用机制不完全相同。以霍乱弧菌和产肠毒素性大肠杆菌为例：①霍乱弧菌进入小肠后，依靠其黏附分子紧贴于小肠上皮细胞表面，大量繁殖并产生大量的霍乱肠毒素(CT)，CT是相对分子质量为84 000的蛋白质，由亚单位A和B组成。CT借助于亚单位B与细胞膜表面的神经节苷脂(GMI)结合，使活性亚单位A进入细胞膜。A单位中具有酶活性，进而激活腺苷环化酶（AC），使三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷酸腺苷（cAMP），细胞内cAMP浓度增高，导致肠黏膜细胞分泌功能大为亢进，使大量体液和电解质进入肠腔而发生剧烈吐泻。②产毒素性大肠杆菌在肠腔释放不耐热肠毒素(LT)和耐热肠毒素(ST)2种肠毒素。LT的结构和功能与CT相似。ST则通过激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷(cGMP)，引起小肠分泌。(2)侵袭性：根据细菌侵袭黏膜的程度分为3类。①侵袭破坏上皮细胞：病原菌借助其侵袭力直接侵入结肠和回肠末端的上皮，并在其内生长繁殖，诱发细胞因子如IL-8等的生成，产生过强的炎性反应，造成结肠上皮细胞损害及结肠组织病理学的损害，从而导致渗出性腹泻，典型病原菌为志贺菌、侵袭性大肠杆菌等。②侵入固有层和肠系膜淋巴结：病原菌侵入肠上皮细胞，通过吞饮囊穿过细胞，进入肠壁固有层并大量繁殖，从而引起局部微绒毛变性，固有层大量多形核白细胞聚集的趋化反应和炎性病变，导致渗出性腹泻。常见病原菌有沙门氏菌、空肠弯曲菌、耶尔森菌等。③穿透固有层侵及全身：部分肠道病原菌如伤寒杆菌可穿透黏膜上皮侵入肠壁的淋巴组织，特别是回肠下段的集合淋巴小结和孤立淋巴小结，并沿淋巴管至肠系膜淋巴结进一步繁殖，经门静脉或胸导管进入体循环引起菌血症或迁徙性病变，而肠上皮细胞病变轻微。(3)黏附性：为近年提出的作用机制。病原体黏附于肠黏膜，不侵入上皮细胞，不损害肠黏膜，也不产生肠毒索，如黏附性大肠埃希菌通过其菌毛抗原的定居因子，黏附于上皮细胞刷状缘，可分解微绒毛，并使之变钝、扭曲、变性甚至液化，致使肠黏膜吸收面积减少。刷状缘表面酶的减少造成吸收障碍，可致吸收障碍性腹泻及渗透性腹泻。

2.2.1 肠出血型大肠杆菌（enterohemorrhage E.Coli，EHEC）引起人类感染性腹泻的大肠杆菌可被分为5类，即肠致病性大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠聚集性大肠杆菌和肠出血型大肠杆菌。肠出血型大肠杆菌(EHEC)因能引起人类出血性肠炎而得名。EHEC属于肠杆菌科埃希菌属，革兰染色阴性，常见生化特性与其他大肠埃希菌属相似。最适温度37℃，该菌耐酸耐冷，能在PH=2，温度低于5℃的环境中生存。因能引起出血性肠炎而被命名为肠出血型大肠杆菌（EHEC），也被称为产志贺毒素大肠埃希菌（STEC）或Vero毒素大肠埃希菌（VTEC）。肠出血型大肠杆菌有超过100种血清型导致人类疾病，其中大肠杆菌O157型是主要的血清型，其他的血清型还有O26：H11、O104：H4、O111：NM、O103：H2等。非-0157菌株约占全球出血型大肠杆菌感染病例的20～50%。EHECO157：H7少于50个病原菌就可传染，甚至4个菌也可能引发感染，所以非常容易传播。EHECO157：H7感染患者及无症状携带者以及感染EHECO157：H7的动物都可能是传染源。EHECO157：H7通过未消毒牛奶及被污染的水和食物等经消化道传播。其潜伏期1～8天。

EHEC感染的临床表现可从无症状带菌至非出血性腹泻、出血性肠炎、溶血尿毒综合征(HUS)、血栓性血小板减少性紫癜（TTP），严重的并发症如溶血尿毒综合征(HUS)是致命的。ETEC感染后的典型病程通常以腹部痉挛性疼痛开始，先期水样便，1～4天后可以出现血性腹泻，病程中大多无发热，大多数患者可自行恢复。EHECO157主要毒性菌株在美国，主要影响儿童，发展为溶血尿毒综合症的比例约6%[3]。感染者中约10～15%在腹泻症状出现5～13天后并发HUS，溶血尿毒症综合征(HUS)是以溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭为特征的一种综合症，多发生于5岁以下儿童。少数患者初期可无临床症状。

目前，对EHEC 0157：H7感染尚缺乏有效的防治手段，而使用抗生素可促使0157菌释放致死性志贺毒素(Stx)，从而使患者并发HUS的危险性增加，因此，有效的免疫预防是控制EHEC 0157：H7感染的最好方法，其中疫苗接种为免疫预防的重要手段之—。当前0157：H7疫苗主要有以下四种：①多糖结合疫苗；②亚单位疫苗；③减毒活疫苗；④重组活载体疫苗。

2.2.2 志贺氏菌（Shigella）志贺氏菌也称痢疾杆菌，是人和灵长类的肠道致病菌，属于革兰氏阴性细胞内致病菌，兼性厌氧，本菌对理化因素的抵抗力较其他肠道杆菌为弱。对酸敏感，在外界环境中的抵抗能力以宋内氏菌最强，福氏菌次之。一般56～60℃经10分钟即被杀死，对化学消毒剂敏感，1%石碳酸15～30分钟死亡。可分为4个血清群：痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌和宋内志贺菌。传染源主要为病人和带菌者，通过污染了痢疾杆菌的食物、饮水等经口感染。潜伏期1～3天，有时可达一周。主要侵害结肠上皮细胞、产生肠毒素，引发炎症并形成溃疡，可引起频繁的黏液脓血便，儿童和幼龄动物有较高的感染率和死亡率。通常发生在日托中心5岁以下的儿童。我国既往报道福氏志贺菌感染较常见，但2010年北京市感染性腹泻病原学监测分析显示宋内氏志贺菌明显高于福氏志贺菌，达到83.1%[3]。细菌性痢疾是我国常见的多发病，病情较重，尤其是小儿患者，其免疫功能低下，若治疗不当易造成严重后果。近年来，由于抗生素的滥用，使痢疾杆菌等有明显的耐药性。头孢曲松钠是一种超广谱第三代头孢菌素，能与细菌表面的青霉素结合蛋白高度亲和，从而抑制细菌细胞壁的合成。体外实验证明，其对革兰阴性菌有强大的杀菌作用，对细菌产生的B一内酰胺酶有高度的稳定作用，耐药率低[8][9]。

2.2.3 空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni，Cj）弯曲菌最早于1909年自流产的牛、羊体内分离出，称为胎儿弧菌，1947年从人体首次分离出该菌。菌体轻度弯曲似逗点状，有荚膜，不形成芽胞。微需氧菌，在含2.5～5%氧和10%二氧化碳环境中生长最好。最适温度为37～42℃。在正常大气或无氧环境中均不能生长。空肠弯曲菌抵抗力不强，易被干燥、直射日光及弱消毒剂所杀灭，56℃5分钟可被杀死。

空肠弯曲菌是导致人类疾病的最常见的弯曲菌，是世界范围内广泛流行的人畜共患病，1973年首次从急性肠炎患者粪便中分离并确定致病性，其细胞壁由脂多糖组成，具有内毒素特性，脂多糖由多糖O抗原、核心多糖及类脂A组成，多糖O抗原是空肠弯曲菌的主要表面抗原。以O抗原为基础，按照空肠弯曲菌的热稳定性(HS)抗原进行分型，即Penner分型方法，可以将空肠弯曲菌分成近100个血清型。其中HS：19、HS：41、HS：4和HS：2等型空肠弯曲菌的脂多糖在分子结构上与人类神经节苷脂表位之间具有分子模拟现象，因此导致人体产生的抗-神经节苷脂抗体引发的交叉反应可能是进一步诱发格林-巴利综合征(GBS)的发病机制。在众多的血清型中，HS：19型空肠弯曲菌前驱感染与GBS的发病最为密切。空肠弯曲病最重要的传染源是动物，如何控制动物的感染，防止动物排泄物污染水、食物至关重要。潜伏期1～10天，平均5天。

主要表现为发热、腹痛、腹泻、恶心，呕吐。发热约占56.3%～60%，一般为低到中度发热，体温38℃左右，个别高热可达40℃。轻型病例的临床表现与病毒性胃肠炎相似，重症病例的临床表现可似菌痢或溃疡性结肠炎。

空肠弯曲菌感染病程常呈自限性，多数患者不需要抗生素治疗，但对病情重、病情迁延者需要抗生素治疗。目前儿童首选大环内酯类抗生素。

2.2.4 副溶血性弧菌（Vibrio Parahemolyticus VP）VP是一种人畜共患病病原菌，1950年首次在日本被分离，是引起食源性腹泻的主要病原因之一。其感染以青壮年为主，病后免疫力不强，可重复感染，常造成集体发病。夏、秋季是VP高发季节，尤以夏季为甚。VP是革兰阴性兼性厌氧菌，对酸敏感，在普通食醋中5分钟即可杀死；对热的抵抗力也较弱。海水是该菌的污染源，海产品、海盐及带菌者均可造成该病的传播。潜伏期为1h～4h，临床症状较重，但致死率低。患者会出现腹泻、腹部痉挛、恶心、呕吐和发热等现象，严重时甚至出现脱水、昏迷等症状[10][11]。目前针对儿童副溶血性弧菌感染的治疗首选三代头孢菌素，但相关研究显示副溶血弧菌对抗生素的耐药谱较宽[12]。

2.3 寄生虫性腹泻（Parasitic diarrhea）寄生虫性腹泻发病机制主要为渗出型、渗透型、分泌型、脂肪泻及肠外致病。寄生虫性腹泻包括原虫及蠕虫感染引起的腹泻。

2.3.1 原虫感染引起的腹泻病原虫感染引起的腹泻病如阿米巴原虫、蓝氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫等也可引起小儿腹泻。阿米巴原虫感染一般起病缓，腹痛伴坠胀感，大便为猪肝色血便，带少许黏液，可无全身症状，容易误诊或延误诊断。婴儿及新生儿容易出现合并症，如肝脓肿、心包炎、脑脓肿等。本病早期诊断有一定困难，50%患者粪便中找不到阿米巴原虫，血清学检测或分子生物学检测有利于早期诊断。蓝氏贾第鞭毛虫感染多为无症状感染，潜伏期1～2周，急性感染者常呈暴发性腹泻，恶臭水样便，黏液或脓血便少见，与阿米巴原虫感染不同。每日大便3～10次或更多，伴上腹或脐周痛、厌食、恶心、呕吐、腹胀等。急性期仅数日，慢性感染者可间歇排稀便，持续数月或数年，并可出现营养不良、贫血、发育落后等。诊断靠大便镜检找到蓝氏贾第鞭毛虫，如大便阴性，可检测十二指肠引流液。

2.3.2 蠕虫感染引起的腹泻蠕虫感染引起的腹泻病如姜片虫、血吸虫、华支睾吸虫、粪类圆线虫、5旋毛虫、肠毛细线虫、肠绦虫等均可引起腹泻。姜片虫引起的腹泻，每日数次，粪便呈黄绿色，并带腥臭味，可混有黏液，严重者可出现脓血便；此外尚有上腹痛、呕吐、疲乏等症状；由于长期腹泻、肠吸收障碍而产生营养不良性水肿，严重时可出现胸水或腹水。血吸虫部分虫卵可穿过肠黏膜而进入肠腔，患者可出现腹痛、腹泻等症状，每日大便3～5次，为稀水便，重者可排脓血便，是急性血吸虫病后期及慢性血吸虫病早期常见症状。华枝睾吸虫主要寄生在人的肝胆管内，可引起胆管炎症及管壁增厚，影响胆汁分泌及排泄，从而引起胃肠道功能紊乱，腹泻是常见症状，一般为稀便，每日3～4次，无脓血，也可有不消化的食物残渣。粪类圆线虫在肠道寄生时可出现上腹部疼痛、腹泻等症状。患者每日大便4～5次，为稀便，偶也可引起吸收不良综合征。

2.4 真菌性腹泻（Fungal diarrhea）严重的肝、肾疾病或恶性肿瘤等可导致机体免疫功能降低，长期使用抗生素或肾上腺皮质激素等可使机体和组织的抗病能力减弱或肠道菌群失调，或是某些消化道疾病如细菌性痢疾、肠梗阻等破坏肠道黏膜的完整性，从而使真菌乘虚而人，大量繁殖，侵袭组织而引起肠道真菌病。在我国引起腹泻的真菌主要有念珠菌、放线菌、毛霉菌、曲霉菌、隐球菌等。其中以白色念珠菌肠炎最为多见。临床起病可急可缓，大便次数增加，为黄色稀水便，泡沫多，有黏液，有发霉气味，有的呈豆腐渣样，严重的可为脓便或脓血便，可有低热、呕吐、腹胀及腹痛等。