肝衰竭患者肝功能评估与支持治疗

王兴强，刘懿禾（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹腔积液等为主要表现的临床综合征。目前，国内外已多次颁布肝衰竭诊治指南，肝衰竭的诊疗原则已趋于统一，但是对肝衰竭患者肝功能的评估尚未形成统一标准。目前,肝移植是治疗肝衰竭唯一有效的手段，但由于肝源的匮乏，导致了肝衰竭患者不能得到及时的治疗［1］。人工肝支持系统（ALSS）的研究基于肝细胞强大的再生能力，通过体外机械和理化装置清除体内各种有害物质，可以暂时代偿肝脏部分功能，肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待进行肝移植的机会，是目前治疗肝衰竭的重要方法之一。本文对目前国内外肝衰竭预后判断的研究成果及人工肝在肝脏衰竭治疗中的应用进展进行综述。

1 肝衰竭预后评估系统

1.1 Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分：CTP评分是由Pugh等［2］总结并完善了Child和Turcotte的研究成果，并于1973年发表在英国外科杂志上，此后该评分被广泛应用于临床。该评分将肝性脑病分期（0、I/U、Ⅲ/Ⅳ）、腹腔积液程度（无、少量/中量、大量）、总胆红素水平（TBil）（＜ 34.2 μmol/L、34.2 ～ 51.3 μmol/L、＞ 51.3 μmol/L）、凝血酶原时间（PT）（＜4秒、4～6秒、＞6秒）、清蛋白（Alb）水平（＞35 g/L、28～35 g/L、＜28 g/L）5个因素进行了分级并赋予相应的分值（1、2、3分），最低得分5分，最高15分，得分越高，病情越严重。CTP评分的优点：① 比Child-Turcotte分级更为客观；② 相关指标为常规检查，数据易获得，计算方便；③ 考虑了门脉高压的并发症对病情的影响。CTP评分的不足：① 分值范围较窄，区分力不强；② CTP评分主要适用于肝硬化患者，其中使用了腹腔积液、肝性脑病等主观性指标，分值随判断者的不同变化较大；③ CTP评分是通过临床经验得到的，观察的5个指标均未进行统计学分析。尽管存在以上问题，仍有研究表明，CTP评分≥12分时，肝衰竭患者的病死率明显升高，其受试者工作特征曲线（AUC）为0.716，可用于肝衰竭患者的预后评估［3］。

1.2 终末期肝病模型（MELD）评分：MELD评分由Kamath等［4］于2001年首先提出，美国器官分配联合网络（UNOS）于2002年2月正式将MELD评分作为成人肝移植的标准。该评分公式为：MELD 分值=3.8×loge〔TBil（mg/dl）〕+11.2×loge〔国际标准化比率（INR）〕+ 9.6×loge〔血清肌酐（mg/dl）〕+ 6.4×（病原学：酒精性或胆汁淤积性为0，其他为1），结果取整数。10年来，MELD评分经过不断改进和发展，衍生出了连续性MELD评分、MELD-Na、终末期肝病模型评分与血钠比值（MESO 指数）、MELD 加权评分等［5］。Huo 等［6］通过AUC分析了852例在肝硬化基础上出现重型肝炎患者3个月和6个月的病死率，结果发现MELD、MELD-Na、MESO与Delta MELD对3个月预测的AUC分别为0.807、0.801、0.784、0.773；6个月预测的AUC分别为0.797、0.778、0.747、0.735，说明MELD和MELD-Na评分是肝硬化短期预后更好的模型。在MELD评分的基础上，国内研究人员利用MELD评分与血钠比值提出MESO指数概念，并发现该指数与肝静脉压力梯度呈显著正相关，可准确反映门静脉压力，能更好地预测食管静脉曲张程度［7］。

MELD评分可预测重型肝炎患者的短期预后，分值越高，预后越差，且重型肝炎患者的病死率极高。赵燕芹等［8］对重肝患者的临床资料进行分析，发现慢性重型肝炎死亡组MELD评分分值明显高于存活组（P＜0.01），MELD评分分值与实际病死率呈正相关，MELD评分＞40分的患者，术后3个月的病死率为100%。

尽管MELD评分应用广泛， 但仍存在一些不足：① MELD分值计算公式中的TBil、INR和血清肌酐在不同实验室尚存在一定差异，且血清肌酐容易受血流动力学、利尿剂等非肝脏因素的影响；② 该评分未涉及临床指标，如腹腔积液、腹膜炎、肝性脑病、消化道出血等；③ 大量国外研究均是以肝移植为目的评判MELD评分，是否适用我国肝衰竭患者群体尚需国内临床数据的完善。

1.3 英国皇家医学院医院（KCH）标准：KCH标准被广泛应用于暴发性肝衰竭的预后判断，也是急性肝衰竭最常用的肝移植标准之一［9-10］。KCH判断标准：① 对乙酰氨基酚所致的急性肝衰竭患者有以下2项之一者：（A）：容量复苏后动脉血pH值＜7.3，无论哪一期肝性脑病；（B）：对于Ⅲ或Ⅳ期肝性脑病者，凝血酶原时间（PT）＞100秒，血肌酐＞300 μmol/L；② 非对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭患者有以下2项之一者：（A）：无论哪一期肝性脑病，如果PT＞100秒；（B）：具有下列3项者预后差，需要及时考虑肝移植：① 年龄＜10岁或＞40岁；② 非A非B型肝炎、氟烷药物性肝炎、特异质药物性肝炎； ③ 肝性脑病前已有7天以上的黄疸期； ④ PT＞50秒； ⑤ 血清胆红素＞300 μmol/L。Bailey 等［11］通 过 对 1996-2001 年在MEDLINE数据库中有关对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭的文章进行Meta分析后，发现KCH标准的敏感性为72%，特异性为92%，正确判断率为85%，尤其适用于判断对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭患者是否需要做肝移植。

1.4 慢性肝功能不全（CLD）评分系统：2005年，日本学者 Nagashima 等［12］在 Journal of HBP Surgery上提出了一种全新的评分系统——CLD评分。CLD评分以腹腔积液、Alb、ICG-R15、血浆PT和血小板为指标，各指标赋予不同的权重，计算出一个综合的分数，该分数反映慢性肝病患者术前风险评估的情况。该评分系统从研究到最后形成历时20年，主要是针对慢性肝病患者的术前评估，目前，还需要多中心大样本的数据支持。张贯启等［13］研究表明，与MELD及整合MELD（iMEDL）评分相比，CLD评分系统与ICG-R15具有更强的相关性，该评分在预测肝细胞癌术后肝功能不全上具有重要意义。但是，CLD评分系统同样有其自身的局限性。一方面是评分指标中ICG-R15的局限性：另一方面，在评价非肝硬化肝癌患者方面的作用还有待于进一步研究。

2 肝功能衰竭与人工肝支持治疗

2.1 非生物型人工肝（NBAL）：NBAL是指各种以清除毒素功能为主，不含有活的肝细胞或细胞的治疗技术，主要包括血浆置换（PE）、血液透析（HD）、血液滤过（HF）、血液灌流（HP）、血液透析滤过（HDF）、血浆胆红素吸附（PBA）、单通道清蛋白透析（SPAD）以及分子吸附循环系统（MARS）和普罗米修斯系统等方法［14］。各种 NBAL 对毒素的清除效率取决于血液的流速、滤膜的孔径、过滤器的位置与材料、血液与滤膜接触表面的面积、吸附剂的表面活性以及清蛋白浓度等因素。各种NBAL之间利弊各异，差别巨大，因此，上述NBAL 方法的联合运用，尤其是扬长避短的个性化治疗和多种方法的联合治疗，已成为目前国内外NBAL 新的研究和应用热点。

唐振祥等［15］研究发现，121例慢性重型肝炎患者经183次PE治疗后，临床症状均得到不同程度的改善，血清TBiL、直接胆红素（DBiL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、C反应蛋白（CRP）等明显下降， 凝血酶原活动度（PTA）明显提高，临床好转率为64.5%。Koivusalo等［16-17］的研究表明MARS可以改善肝衰竭患者肝性脑病的症状，降低神经毒性物质的水平，如血氨、尿素、胆红素等，降低支链氨基酸与芳香氨基酸的比例，恢复肝脏的功能。邝永玲等［18］报道了54例肝移植围术期的肝衰竭患者，其中23例在肝移植手术前给予PE联合连续性静脉-静脉HDF治疗，结果发现炎症因子如白细胞介素（IL-4、IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、可溶性血管细胞间黏附因子-1（SVCAM-1）、血清溶性细胞间黏附因子-1（SICAM-1）、NO和内毒素水平比未行人工肝治疗组有明显下降，且短期有效率达66.22%，最终可改善肝衰竭患者的预后。

虽然目前国内ALSS联合治疗已取得很大的进展，但在增强疗效和减少血浆用量方面还需加以探索。对于生物相容性材料的优化和选择，以及如何以“功能替代”为主要目的运用NBAL技术通过物理手段，利用特有的生物膜和化学物质吸附作用，使患者体内对人体有害的物质得以最大限度的清除，同时补充患者体内所需的物质，依然需要基础和临床科研人员多学科的联合攻关。

2.2 生物型人工肝（BAL）：BAL是将体外培养的肝细胞植入特殊的生物反应器中，利用体外灌流系统将血液引入反应器中，与反应器中的肝细胞进行生物作用， 以完成合成、代谢等功能。从理论上讲，BAL几乎可以替代肝脏的全部功能。目前，生物人工肝的细胞来源较多，包括原代培养的人或猪肝细胞、各种肿瘤干细胞系、永生化细胞系和肝干细胞等。

HepatAssist生物人工肝系统是目前唯一完成Ⅱ/Ⅲ期前瞻性多中心、随机、对照临床试验的生物人工肝系统。 该方法能够明显改善肝性脑病的症状，降低胆红素和转氨酶水平，而且具有良好的耐受性［19］。在一项171例急性肝衰竭患者的多中心随机对照研究表明，该方法治疗不能提高30天生存率［20］。

与NBAL相比，BAL具有合成、代谢等众多NBAL不具备的功能，也有诸多亟待解决的问题。目前尚无来源广泛、生物安全性高，免疫反应性小等可用于临床的肝细胞源。尽管随着材料学的迅猛发展，新型生物反应器不断出现，但仍没有具有生物相容性好、可以容纳正常人肝细胞数量的10%～30%且可以进行解毒、合成、代谢的生物反应器。

2.3 混合人工肝（HAL）：HAL是以BAL为主体，联合NBAL的治疗方法。由于肝衰竭患者体内存在的大量毒素很难通过BAL完全去除，而且还会影响BAL中的肝细胞功能，将BAL和NBAL联合应用，不仅减轻了培养肝细胞的解毒负担，也可使其生物合成与解毒功能更加完善。李兰娟等［21］研发的HAL采用猪肝细胞为细胞源，Minikros型生物反应器以及PE装置，治疗后，PTA上升，TBiL下降明显，15例患者中11例治愈，4例死亡。HAL代表着人工肝发展的方向。 由各种原因所引起的急、慢性肝衰竭十分常见，目前发展了多种评分系统对肝衰患者的治疗方法及预后进行评估。人工肝以其简便有效的特点成为目前治疗肝衰竭的有效手段之一，能明显降低肝衰竭患者的病死率，改善肝移植术前状态。随着评估系统的完善及支持技术的改进，急、慢性肝衰竭患者救治成功率将会进一步提高。