肝移植前终末期肝病患者的用药评估

2016-11-10朱立勤天津市第一中心医院药剂科天津300192

实用器官移植电子杂志 2016年3期

朱立勤（天津市第一中心医院药剂科，天津 300192）

肝病严重威胁着人类的健康，降低人们的生活质量。严重的肝脏疾病患者进入终末期时，即使尝试了所有治疗方法，都无法阻止或逆转疾病的进展。肝移植是目前终末期肝病唯一有效的治疗手段，其适应证是由各种原因导致的、严重的、不可逆转的肝功能损伤［1-2］。1963年 3月 1日，Starzl等［3］首先在美国科罗拉多大学为1例3岁的先天性胆管闭锁患儿施行了原位肝移植，揭开了人类肝移植的序幕。受益于新型免疫抑制剂的开发应用和现代外科技术的创新发展，近20年来，中国大陆的肝移植事业取得了令人瞩目的长足进步［4］。然而，面对日趋严峻的器官短缺现状以及资源合理分配的要求，许多终末期肝病患者仍在漫长的移植术前等待中。

大多数药物在体内的代谢过程都与肝脏有关，由于终末期肝病患者的肝功能不全甚至衰竭，患者机体内环境和各系统脏器功能失调，一方面会使机体对药物的吸收、分布、代谢、排泄等发生变化，导致药代动力学的改变；另一方面会使某些组织器官的受体数目和功能发生变化，导致药效动力学的改变［5-7］。因此，终末期肝病患者在肝移植术前用药时，需先对其病理生理特点以及药物特性进行评估，根据评估结果制订和实施最佳的治疗方案，减少药物不良反应。

1 终末期肝病患者的药代动力学变化

一般来说，不同程度的肝功能损害时，药代动力学均有不同程度的改变。主要的改变是药物的吸收、体内分布、代谢及清除。

1.1 药物的吸收：肝脏疾病例如肝硬化伴门脉高压，胃肠黏膜水肿、淤血，会改变小肠黏膜的吸收功能，导致药物吸收异常。肝功能不全时，胆汁的形成或排泄障碍会使脂肪不能形成微粒而发生脂肪泻。脂肪泻导致无机盐（铁、钙）、维生素（叶酸、维生素B12、A、D和K）及一些脂溶性高的药物（如地高辛）吸收障碍，但对水溶性药物无明显影响［8］。

1.2 药物的分布：药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运，酸性药物主要与清蛋白结合，碱性药物主要与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。在肝脏发生疾病时，一方面肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中清蛋白浓度下降；另一方面血浆中胆汁酸、胆红素（BiL）的含量升高，与药物竞争性结合蛋白质，均使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加［9］。如肝硬化时，甲磺丁脲的游离型可增加115%、苯妥英钠可增加40%、奎尼丁可增加300%、保泰松能增加400%［10］。游离型药物的增加使得药物的组织分布范围扩大，半衰期延长。对于蛋白结合率高的药物，虽然血药浓度测定可能在正常范围内，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加。有水肿或腹腔积液的肝硬化患者，亲水性药物的分布容积增加，因此，肝硬化患者需要药物迅速起效时，必须增加亲水性药物的用量（如β-内酰胺类抗菌药物）［11］。

1.3 药物的代谢：在肝脏疾病时，可出现肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝细胞的数量减少且功能受损，肝细胞内的多数药物酶，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均有不同程度的减少。同时，胆汁淤积也可损害肝中数种细胞色素CYP酶活性，例如CYP2C和CYP2E1［11］，使主要通过肝脏代谢清除药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。另一方面，某些需要在体内代谢后才具有药理活性的前体药，如可待因、依那普利、环磷酰胺等由于肝脏的生物转化功能减弱，药物活性代谢产物的生成减少，使其药理效应也降低［9］。同理，可的松和泼尼松均须先经肝脏分别转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能起效，故患者肝功能不全时，应直接选用氢化可的松和泼尼松龙［8］。

肝脏疾病对肝内不同药物转化反应的影响是不同的，如在苯二氮类药物中，地西泮及氯氮平的转化是氧化反应，而奥沙西泮则是葡萄糖醛酸结合反应。前两者的消除可受肝硬化及肝炎等疾病的影响，而后者则否，所以当慢性肝病必须应用此类药物时，应首选奥沙西泮［8］。此外，同一药物在不同类型的肝病患者中，药代动力学参数的变化可能不同，甚至相反，如甲苯磺丁脲在急性病毒性肝炎患者的清除率增加、半衰期缩短，而在肝硬化患者中清除率和半衰期均不变［12］。

在严重的肝脏疾病中，某些可被肝脏高摄取的药物，如阿司匹林、哌唑嗪、普萘洛尔、吗啡、盐酸、利多卡因、异丙肾上腺素、氯丙嗪等［8］，不能有效地经过肝脏的首过作用，患者口服这些药物后大量原型药通过肝脏进入血液循环，生物利用度提高，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用。例如，氯美噻唑在健康者中的生物利用度为10%，而在肝硬化患者中增至100%［11］。此外，静脉给予高提取度药物时，起始剂量可用正常量，而维持剂量根据肝清除率而减小，即与经肝血流一致［11］。

1.4 药物的排泄：肝脏疾病可影响一些药物经胆汁的排泄，如地高辛在健康者7天内的胆汁排出量为给药量的30%，而在肝病患者中可减至8%［13］。肝功能减退时胆汁排出减少的药物包括螺内酯、四环素、红霉素、利福平及甾体激素等。但研究表明，肝功能衰竭时，肝外器官如肾、肠道等对丙泊酚的清除呈显著的代偿性增强，从而使丙泊酚的清除率增加，可能不会出现药物蓄积和作用时间延长［14］。

已有资料表明，肝硬化患者无腹腔积液时，其有效肾血流量和肾小球滤过率均降低，头孢匹胺、西拉普利、氟康唑、锂盐和氧氟沙星在肝硬化患者中显示肾清除率降低［11］。另一方面，由肌酐合成受损和肌肉量减少，肝硬化患者倾向于低血清肌酐水平，提示肾小球滤过率不能用血清肌酐水平估算或肌酐清除率代替。同理，用Cockcroft公式计算肌酐清除率可能过高估计肾小球滤过率。

因此，对于肝功能不全的患者在用药时需考虑药代动力学特征和各种病理因素［15］：① 代谢途径和代谢酶的活性；② 肝提取率；③ 蛋白结合率；④ 肝血流灌注的变化；⑤ 肝脏疾病引起的肝内和肝外分流；⑥ 肝病类型。

2 终末期肝病患者的药效动力学变化

肝脏疾病患者机体对药物的反应性会发生改变，如严重肝病患者对吗啡、巴比妥类和苯二氮类药物不耐受，仅给予正常人用量的1/3～1/2剂量时就可引起明显的脑电图异常。在失代偿肝硬化和严重肝炎患者中，其他中枢抑制药，如氯丙嗪、哌嗪、异丙嗪等也存在此类现象。肝功能衰竭并发弥散性血管内凝血（DIC）时，机体对抗凝血药物，如肝素、华法林等敏感性增高，若给予剂量稍有不当，便可导致大出血，这可能与肝脏利用维生素K合成凝血因子的能力降低及肝功能不良时血浆蛋白结合率降低，导致游离型药物浓度增高，抗凝作用增强有关［8］。此外，肝病患者对非甾类抗炎药（NSAID）的肾脏不良反应更敏感［11］。

与此相反，肝硬化患者β受体呈现下调现象，从而改变了β受体激动药的药效，如患者对异丙肾上腺素加快心率作用的敏感性降低［8］。同样肝病患者对利尿剂的利钠效应敏感性也是降低的，需要比健康人更高剂量的利尿剂才能在肾小管分泌一定数量的钠离子，这已在托拉塞米、布美他尼、呋塞米等利尿剂的用药实践中得到证实［11］。

3 终末期肝病患者的用药评估方法

基于药代动力学及药效动力学的改变，终末期肝病患者肝移植术前用药需谨慎。肝脏的生理功能复杂，目前尚无用于评价肝脏消除药物能力和作为药物剂量调整依据的内源性指标。可根据Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、生化指标和药动学参数等方法进行用药评估，调整剂量，促进药物治疗的安全性及合理性。

3.1 根据CTP评分评估：CTP评分是临床上广泛使用的肝功能不全分级系统，以腹腔积液、脑病、营养状况、血清胆红素和清蛋白等 5 项指标为依据。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别于2003年和2005年发布了肝功能不全药代动力学研究指南［16］，推荐采用CTP评分评价肝功能：CTP评分5～6分为CTP A级或轻度肝功能不全，7～9分为CTP B级或中度肝功能不全，10～15分为CTP C级或重度肝功能不全。FDA和EMA批准的部分药物可根据说明书中不同肝功能等级对应的调整剂量方案用药，对尚无肝功能不全患者药代动力学研究资料的药物，Delcò等［17］建议：CTP A级患者应用该药物时需将剂量减半；CTP B级患者剂量应减75%，同时还应考虑根据药效和毒性调整用药剂量；CTP C级患者应使用经临床试验证实安全性好或药代动力学不受肝病影响或可进行有效血药浓度监测的药物。

3.2 根据药动学参数评估：临床可根据药代动力学中消除参数，即清除率和半衰期的变化幅度初步估算给药剂量，如利多卡因的半衰期在肝硬化患者中延长3倍，清除率下降70%，肝硬化患者的药物剂量为正常剂量的1/3～1/2［15］。

Verbeedk等［5］首次提出根据肝提取率（EH）高（EH＞0.6）、中（0.3＜EH＜0.6）、低（EH＜0.3）三分类法调整肝病患者的用药剂量，对于高和中提取率的药物，由于肝病影响其口服生物利用度，故应降低首剂量和维持剂量。对于肝提取率低的药物，肝清除率与游离药物比例密切相关，而肝功能不全时，高蛋白结合率药物的游离药物比例变化幅度较低蛋白结合率药物大，易引起不良反应，因此，应降低维持剂量或根据游离药物浓度调整剂量。

3.3 根据生化指标调整剂量：临床也常用生化指标评价肝功能损害，指导用药。丙氨酸转氨酶（ALT）＞3×正常范围上限值（ULN）可以作为肝损害的指标，若ALT＞8～10 ULN或者ALT＞3 ULN且总胆红素（TBiL）＞2 ULN则表明患者出现了严重的肝功能损害［18-19］。在排除其他因素，只是应用药物后出现ULN＜ALT/天冬氨酸转氨酶（AST）/AP/BiL≤3 UNL，考虑减少药物剂量或加用保肝药，并进行密切监测；而当ALT/AST/AP/BiL＞3 ULN时，则应考虑停止用药，并禁用化学结构类似的药物［20］。

3.4 其他方法：药物在体内的药代动力学过程受疾病病理生理变化的影响，对于水肿或腹腔积液的肝功能不全患者，亲水性药物的表观分布容积增加，需增加负荷剂量［5］。对于经肝脏代谢为活性代谢产物发挥药理作用的药物，肝功能不全时其转化为活性代谢产物的过程可能受阻，活性代谢产物的清除率可能降低。因此，肝功能不全患者用药时应考虑到活性代谢产物的蓄积可能引起药物效应增强，剂量减少的幅度可能要比只考虑前体药物时更大［20］。

4 给药方案调整

肝功能不全时需要调整剂量的药物通常具有以下特征［22］：① 中度或高蛋白结合率；② 肝提取率高（EH＞0.7）；③ 主要经肝脏代谢或肝脏转化为有药理活性的药物发挥作用；④ 主要经胆汁排泄；⑤ 治疗窗窄：肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或浓度过高引起不良反应。

4.1 抗菌药物［23］

4.1.1 可按正常剂量使用的抗菌药物：主要通过肾脏排泄，无明显肝毒性，可按正常剂量使用的抗菌药物包括：① 青霉素类：青霉素、阿莫西林；② 头孢菌素类：头孢唑啉、头孢呋辛、头孢替安、头孢他啶；③ 其他 β-内酰胺类：氨曲南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南；④ 氟喹诺酮类：左氧氟沙星；⑤ 糖肽类：万古霉索、替考拉宁；⑥ 氨基糖苷类：阿米卡星、异帕米星；⑦ 其他：磷霉素、利奈唑胺。

4.1.2 需减量慎用的抗菌药物：经肝、肾两途径消除，肝功能减退时药物清除减少，血药浓度升高，同时肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但本身毒性不大的药物。严重肝病患者，尤其是肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量，如甲硝唑、环丙沙星、莫西沙星。经肝、肾两途径排出的青霉素类如哌拉西林、头孢菌素类如头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟等药物均属于此种情况。此类药物在治疗过程中需严密监测肝功能，如三唑类：氟康唑；大环内酯类：阿奇霉素，肝功能不全者慎用，严重肝病患者不应使用。

4.1.3 避免使用的抗菌药物：主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时代谢减少而致毒性反应发生或是肝毒性，应避免使用的药物有：四环素、氯霉素、红霉素酯化物、磺胺药、酮康唑、咪康唑、利福平、异烟肼和两性霉素B。

4.2 肠内外营养制剂：肝功能不全的患者行营养支持可能会因蛋白质的应用不当而加重病情，应选择不增加肝脏的代谢负担，且有防治肝衰竭作用的制剂。对合并严重肝脏功能异常的患者来说，围术期营养支持途径应该以肠内营养为首选，必要时鼻饲营养［24］。

肝功能衰竭用肠内营养配方的特点为支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）占总氨基酸量的35%～40%，而芳香氨基酸（色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸）浓度较低。支链氨基酸可经肌肉代谢增加其浓度而不增加肝脏负担，可与芳香族氨基酸竞争性进入血脑屏障，有助于防治肝性脑病和提供营养支持。肝功能异常时肠内营养制剂的使用应注意以下情况：① 瑞代〔肠内营养乳剂（TPF-D）〕：严重肝功能不全者禁用；② 百普力〔肠内营养混悬液（SP）〕：严重肝功能不全者慎用；③ 安素〔肠内营养粉剂（TP）〕：无相关说明；④ 能全力〔肠内营养混悬液（TPF）〕：严重肝功能不全者慎用［25］。

4.3 质子泵抑制剂：由于质子泵抑制剂主要通过P450系统（主要为CYP2C19和CYP3A4）在肝内代谢（雷贝拉唑除外），在严重的肝硬化患者中，半衰期及受试者工作特征曲线下面积（AUC）的变化较显著，需注意调整剂量［26］。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑均需调整剂量至常规剂量的一半，埃索美拉唑在重度肝损害时调整剂量≤20 mg，qd，雷贝拉唑在重度肝损害时应谨慎使用［25］。

4.4 降血压药物：肝功能不全患者在选择降压药物时要考虑到降压药或其代谢产物对肝脏功能的影响，同时还要考虑到肝功能障碍对降压作用的影响。常用的降压药物包括钙拮抗剂类、α-受体阻滞剂类、血管紧张素转化酶抑制剂类、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类及β-受体阻滞剂类，表1为药物剂量调整方案。利尿剂通常不用于降压，但在肝功能障碍时或进展性肝疾病的患者中，利尿剂所导致的水和电解质平衡的微小变化都可能引起肝性脑病，应用时必须注意。

4.5 糖皮质激素药物：泼尼松和氢化可的松主要经肝脏代谢，对肝脏影响较大，肝功能异常的患者不宜选用。而泼尼松龙和甲泼尼龙在肝脏中代谢快，也可经肾脏等组织代谢，代谢产物可以随尿排泄，肝功能异常患者推荐选用此类药物。

5 终末期肝病患者的用药原则

常用的肝脏生化功能检测不能反映肝脏对药物的代谢和消除能力［27］，但患者在肝移植术前选择药物时一定要重视并考虑：患者使用此类药物是否会增加肝脏损害程度、是否会发生药物相互作用而增加药物毒性、是否对药物的体内过程产生影响等。

表1 肝功能不全患者降血压药物的剂量调整［25］

5.1 慎用损害肝脏的药物，避免药物性肝损害的发生：据统计，能引起不同程度肝损害的药物有200种以上，药物性肝损害占药物不良反应的10%～15%［28］。肝功能不良患者更应禁用或慎用损害肝脏的药物，以免肝功能受到进一步损害。在应用可能致肝损害的药物时，凡可不用者，应尽量不用；凡必须用者，应尽量采用不导致肝损害的其他药物替代；非用不可者，可短期或交替使用，调整用药剂量或延长给药间隔时间，并定期作肝功能检查，及时判断肝功能损害而及时减量或停药。

5.2 慎用经肝代谢且不良反应多的药物：通常肝功能减退或肝病患者应避免使用或慎用在肝内代谢、经肝胆系统排泄的药物。若必须使用经肝代谢的药物时，应注意调整用药剂量或延长给药间隔时间，尤其对经过肝脏代谢且不良反应多的药物更应注意，开始给药时宜用小剂量，必要时应进行血药浓度的监测，做到给药方案个体化。

5.3 禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物：肝性脑病及其前期的患者对镇静药和麻醉药十分敏感，往往会引起深度中枢抑制，对于这类药物的使用要十分谨慎。单胺氧化酶抑制剂能诱发肝性脑病，噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸等排钾利尿药在治疗腹腔积液时可造成低血钾和代谢性碱中毒，使氨的产生增加，易诱发肝性脑病，应注意补钾或与保钾利尿药，如合用螺内酯等。

5.4 熟悉保肝药物的作用机制，及时制定保肝治疗计划。