心脏重构与再生：心血管研究热点聚焦

肖俊杰

（上海大学生命科学学院再生与衰老实验室，上海200444）

心脏重构与再生：心血管研究热点聚焦

肖俊杰

（上海大学生命科学学院再生与衰老实验室，上海200444）

肖俊杰，男，1983年生，上海大学生命科学学院副教授，再生与衰老实验室创始人和负责人.本期《心脏重构与再生》专刊特邀主持人.同济大学与哈佛大学联合培养博士，2015年度上海市青年岗位能手获得者.师从中国科学院院士陈义汉教授和美国哈佛大学、麻省总院心脏科主任Anthony Rosenzweig教授.现任美国2015年基础心脏病年会组委会委员（2015 USA BCVS Meeting Program Committee），中国心胸血管麻醉学会围术期基础与转化医学分会常务委员、中国康复医学会心血管专业委员会青年委员和上海市康复医学会心血管专业委员会委员.担任《BMC Medicine》（影响因子7.28）编委，《BMC Sports Science，Medicine and Rehabilitation》副主编，《Frontiers in Cardiovascular Medicine》副主编，《Annals of Translational Medicine》分科编辑和《临床与病理杂志》中青年编委.

心力衰竭是多种心脏疾病的终末期状态，严重危害人类健康［1］.据美国疾病预防和控制中心统计，全美约有540万人患有心力衰竭，约50%被诊断为心力衰竭的患者会在5年之内死亡，目前心力衰竭是65岁以上人群最常见的出院诊断［2-4］.《中国心血管病报告2015》中的数据显示，我国有心力衰竭患者约450万人，心血管病死亡原因占城乡居民总死亡原因的首位.尽管血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-受体阻滞剂等临床治疗药物对抵抗心肌细胞肥大、凋亡以及坏死具有一定的作用［5-6］，LCZ696（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂）较之于传统的心衰治疗药物能够进一步降低心衰住院率和心因性死亡率［7］.然而，目前仍然缺乏特异性有效治愈心力衰竭的方法，因此探索新的防治心力衰竭的疗法具有重大意义.

心脏重构不良是心力衰竭发生的重要病理过程，心脏重构时伴随着大量的心肌纤维化以及心肌细胞的凋亡和坏死，因此抑制心脏重构不良是治疗心力衰竭的一个重要策略［1，5］.此外，心脏具有一定的再生能力，心脏干细胞乃至心肌细胞都具有一定的增殖能力，因此对于心脏再生机制的探索，将有助于发掘替换凋亡和坏死心肌细胞的新策略［8］.在本期《心脏重构与再生》专刊中，国内外研究者将聚焦心脏重构与再生研究领域的研究热点，从基因治疗、干细胞治疗及中医药治疗等方面进行详细阐述，同时对心力衰竭相关研究领域的生物标记物研究进行报道，希望可以起到一个抛砖引玉的作用.

基因治疗在心力衰竭等心血管疾病的治疗中具有广阔的前景，中国科学院上海生命科学研究院的丁秋蓉等在“心血管疾病的基因治疗”一文中详细阐述了非病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、慢病毒载体等不同基因治疗载体在心血管疾病治疗中的研究进展，并对近期国际上热门的CRISPR/Cas9基因组编辑技术进行了简介，同时系统地总结了基于CRISPR/Cas9技术的基因治疗方案.当然，基因治疗距离真正走向心力衰竭等心血管疾病的临床应用尚需一定的时间，尤其是随着SERCA2a治疗心力衰竭临床实验的失败，如何寻找更好的治疗靶点以及寻找体内组织和细胞的高效特异导入方式将是未来研究的方向之一.

心力衰竭的发生不仅伴随着大量的心脏纤维化，也包含心肌细胞的凋亡乃至坏死，因此补充丢失的心肌细胞是一个潜在的治疗策略.从治疗途径而言，包括外源性的干细胞治疗和内源性的多种途径的心脏再生［8］.复旦大学附属中山医院龚惠等在“干细胞与心肌再生”一文中系统阐述了干细胞与心肌再生的研究进展，包括骨髓干细胞与心肌再生、心脏侧群干细胞与心肌再生以及诱导多能干细胞与心肌再生，该研究团队在上述3个研究方向都取得了一系列原创性成果，如何推动相关技术早日进入临床实验将是未来努力的方向.苏州大学心血管病研究所的胡士军等在“诱导多功能干细胞与心脏再生”一文中主要论述了诱导多能干细胞与心脏再生，除了总结诱导多能干细胞在心脏再生中的应用模式之外，也指出了诱导多能干细胞参与心脏再生所面临的挑战，包括细胞异质性、分化细胞的不成熟性以及细胞制备的规模化和标准化等，为未来的研究指明了方向.内源性的心脏再生途径包括细胞转分化、激活心脏干细胞、促进心肌细胞增殖等，上海大学生命科学学院肖俊杰课题组在“运动诱导心脏再生：治疗心血管疾病的新途径”一文中详细阐述了运动诱导的生理性心肌肥大的分子基础的研究进展.由于运动可以促进新的心肌细胞形成，该团队着眼于激活运动诱导的生理性心肌肥大的关键靶点，促进新的心肌细胞形成，实现心脏内源性再生.

非编码RNA是国际上的研究热点，其功能失调在心脏重构与再生中也发挥着重要作用.浙江大学医学院陈静海课题组在“非编码RNA调控心脏重构与再生”一文中详细总结了非编码RNA调控心脏重构与再生的研究进展，包括微小RNA、长链非编码RNA等，该课题组开展的miR-17-92家族在心肌细胞增殖方面的研究取得了一系列原创性成果.而如何将非编码RNA领域的众多研究成果迅速转化为心力衰竭治疗领域的临床应用将是未来值得重点推进的方向.青岛大学转化医学院王建勋等在“非编码RNA与心肌重构”一文中系统总结了微小RNA、长链非编码RNA和环状RNA与心脏重构方面的研究成果，该课题组的杰出工作提升了中国在该研究领域的国际地位.当然，更多的非编码RNA如piwi-相互作用RNA（piwi-interacting RNAs，piRNAs）等在心脏重构与再生中的作用还有待进一步研究.

此外，复旦大学基础医学院孟丹课题组在“转录因子Bach1在心血管疾病中的研究进展”一文介绍了转录因子Bach1的基本结构、调控的细胞信号转导机制，以及与血管新生和血管重构的关系.该课题组在Bach1与血管新生方面的开拓性工作，为临床缺血性疾病的治疗提供了新的思路.上海交通大学系统生物医学研究院张冰等在“Slit-Robo信号通路在心血管发育中的作用”一文中综述了Slit-Robo4信号通路在调控血管新生、促进工程组织中血管网络的形成、调控心脏系统静脉回流和心包膜的发育等方面的作用，也描述了该课题组在硫酸乙酰肝素通过Slit-Robo4信号通路调节血管新生以及膈肌发育方面的开拓性工作.可见，未来通过干预Slit-Robo4信号通路调控血管新生将有望成为预防和治疗心血管疾病的一个突破口.同济大学医学院许嘉鸿课题组在“前列地尔对急性心肌梗死后左心室重构的影响”一文中对前列地尔的功效进行了评估，发现前列地尔在短期内对急性心肌梗死后心功能有改善作用，但是对于左室重构影响较小.广东省人民医院单志新课题组的在“巨噬细胞移动抑制因子缺失加重苯肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚”一文中阐述了巨噬细胞移动抑制因子缺失对皮下注射苯肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚的影响，发现该因子的缺失会降低SOD1和Trx2的表达，加重苯肾上腺素诱导的小鼠心肌细胞的凋亡和心肌肥厚，说明增加巨噬细胞移动抑制因子可能是一个防治心肌肥厚乃至心力衰竭的重要方法.

正如国务院关于印发中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）的通知中所指出，“中医药作为我国独特的卫生资源、潜力巨大的经济资源、具有原创优势的科技资源、优秀的文化资源和重要的生态资源”，在心室重构和心力衰竭的治疗中具有独特的价值，一些品种的中药也已经在临床上应用，个别品种中药的临床疗效已经经过大规模随机双盲多中心临床实验证实，并已写入中国心力衰竭治疗指南［9］.动脉粥样硬化是一种慢性的、渐进性动脉疾病，可以引起冠状动脉粥样硬化性心脏病，最终发展为心力衰竭.哈尔滨医科大学杨力明课题组在“中药提取物声敏剂在声动力治疗动脉粥样硬化中的作用”一文中对于大黄素、姜黄素及其衍生物、金丝桃素及伪金丝桃素等中药提取物声敏剂在声动力学治疗动脉粥样硬化中的应用进行了系统总结.北京中医药大学商洪才课题组在“中成药改善慢性心衰患者左室射血分数与脑钠肽水平的系统评价和Meta分析”一文中阐述了通过实验评价和分析，发现中成药在改善慢性心衰患者左室射血分数与血浆脑钠肽水平方面有一定的疗效.但是除个别研究外，多数研究的质量偏低，数据有限，亟需高质量的临床实验明确中成药在治疗心衰中的有效性和安全性.

除了发掘新的心室重构和心力衰竭的治疗靶点之外，生物标记物的研究也是心脏重构与再生领域的一个重大研究方向.南京医科大学王晖课题组在“D二聚体评估急性心力衰竭短期预后的临床意义”一文中阐述了基于国家十二五科技支撑计划进行的急性心衰临床注册研究，探索了D二聚体在评估急性心衰短期预后中的临床意义，发现D二聚体可以作为评估急性心衰患者出院后3个月内发生心血管事件的生物标记物，且联合分析可以增加N末端B型脑钠肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的预测价值.循环血微小RNA由于其良好的稳定性以及可以特异性对疾病状态或治疗产生反应而日渐成为一个新的研究热点.南京医科大学孔祥清课题组在“循环血miR-21-3p作为脓毒症心肌病的标记物”一文中通过比较健康人和脓毒症心肌病患者的血浆miR-21-3p的表达水平发现，血浆miR-21-3p可以作为脓毒症心肌病诊断的新的标记物，且miR-21-3p与B型脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTNT）呈正相关.当然，该结果尚有待于大规模样本的临床研究加以证实.北京大学人民医院丁荣晶课题组在“不同运动强度对急性心肌梗死大鼠心功能的影响及循环miRNAs差异表达”一文中提出循环微小RNA差异表达有望成为运动强度和效果判断的生物标记物，但是一个或者多个特异性的循环微小RNA作为运动强度和效果判断的生物标记物尚有待进一步发掘.哈佛医学院麻省总院Saumya Das课题组在“基于循环血微小RNA预测心脏再同步化治疗疗效”一文中详细阐述了该课题组在miR-30d预测心脏再同步化治疗反应性的工作，miR-30d有望成为一个新的实现心脏再同步化治疗精准化人群选择的生物标记物.当然，更多的非编码RNA在预测心脏再同步化治疗疗效中的价值有待进一步探索.

上海大学的心血管研究是一个从无到有的过程，本期《心脏重构与再生》专刊的成功出版，是对于2012年以来的4年中上海大学心血管研究成果的一个肯定.来自国内外17个高等院校或研究机构的科研工作者的16篇论文初步阐述了心脏重构与再生研究领域的研究进展，正如本期专刊的组织得到了国内外兄弟院校多个实验室的积极帮助和支持一样，上海大学的心血管研究一直以来也得到了这些高校合作实验室的支持，没有你们，也就没有我们心血管研究团队的快速成长，再此表示深深的谢意！

［1］BURCHFIELD J S，XIE M，HILL J A.Pathological ventricular remodeling：mechanisms：Part 1 of 2［J］.Circulation，2013，128：388-400.

［2］BORLAUG B A，PAULUS W J.Heart failure with preserved ejection fraction：pathophysiology，diagnosis，and treatment［J］.European Heart Journal，2011，32：670-679.

［3］ROGER V L，GO A S，LLOYD-JONES D M，et al.Heart disease and stroke statistics—2012 update：a report from the American Heart Association［J］.Circulation，2012，125：e2-e220.

［4］DEFRANCES C J，PODGORNIK M N.2004 national hospital discharge survey［J］.Advance Data，2006，29：1-19.

［5］XIE M，BURCHFIELD J S，HILL J A.Pathological ventricular remodeling：therapies：Part 2 of 2［J］.Circulation，2013，128：1021-1030.

［6］OWENS A T，BROZENA S C，JESSUP M.New management strategies in heart failure［J］.Circulation Research，2016，118：480-495.

［7］SUEMATSU Y，MIURA S I，GOTO M，et al.LCZ696，an angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，improves cardiac function with the attenuation of fibrosis in heart failure with reduced ejection fraction in streptozotocin-induced diabetic mice［J］.European Journal of Heart Failure，2016，18：386-393.

［8］ROSENZWEIG A.Medicine.Cardiac regeneration［J］.Science，2012，338：1549-1550.

［9］LI X，ZHANG J，HUANG J，et al.Efficacy and safety of Qili Qiangxin capsules for chronic heart failure study group.A multicenter，randomized，double-blind，parallel-group，placebo-controlled study of the effects of Qili Qiangxin capsules in patients with chronic heart failure［J］.Journal of the American College of Cardiology，2013，62：1065-1072.

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.04.020