边缘性供肝移植术后早期肝功能不全影响因素的研究进展

2016-04-03王婷婷孔心涓饶伟青岛大学附属医院消化内科山东青岛66003青岛大学附属医院器官移植中心山东青岛66003

实用器官移植电子杂志 2016年5期

王婷婷，孔心涓，饶伟（.青岛大学附属医院消化内科，山东，青岛 66003；.青岛大学附属医院器官移植中心,山东，青岛 66003）

随着肝移植的快速发展，供体器官与潜在受体数量之间出现了显著差距[1-2]，临床上面临供体缺乏的困境，边缘性供肝成功应用于临床的比例不断增加，同时移植术后早期肝功能不全（PGD）及早期移植肝无功能（PNF）的发生风险也随之增加，这可能造成移植物或受体生存率降低等不良后果。了解边缘性供肝所致PGD的影响因素可以更好的维护及优选供体。本文就边缘性供肝移植术后PGD影响因素的研究进展进行综述。

1 边缘性供肝和PGD的诊断标准及发展

边缘性供肝一般是指肝移植术后存在原发性移植肝无功能或功能低下及迟发性移植物失活风险的肝移植供体[3-4]。边缘性供肝一般至少包括以下特征中的一项：① 供体年龄＞60岁；② 供肝大泡性脂肪变性＞30%；③ 供肝冷缺血时间＞12小时；④ 血流动力学危险因素包括：长期低血压〔舒张压＜60 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）超过2小时〕，应用多巴胺10 μg /（kg·min）超过6小时以维持血压；或需要2种缩血管药物维持血压达6小时以上；⑤ 脑死亡供体中在重症监护病房（ICU）所待时间＞7天；血清胆红素及转氨酶持续高于正常者；⑥ 血钠浓度始终＞165 mmol/L。此外，ABO血型不相容供肝、无心跳供肝、劈裂式供肝及血清病毒学阳性、不能解释病死原因、患有肝外恶性疾病、活动性细菌感染、高风险的生活方式等供体的肝脏也被纳入边缘供体的范畴[5-6]。目前临床所采用的理想供肝标准包括：供体年龄＜40岁、因创伤而导致的死亡、脑死亡后捐献器官、器官切取时血流动力学稳定、无脂肪肝或其他任何潜在的肝病及无传染病或肿瘤。理想供肝的要求严格，目前，我国已禁止使用死囚来源的供肝，因此，边缘性供肝的应用有其现实意义。

自肝移植应用于临床以来，PGD尚缺乏统一的诊断标准[7]，有些研究将移植术后肝功能不全简称为PGD、早期移植物功能不全（EAD）或初期肝功能不良（IPF）和早期移植肝无功能（PNF）。Ploeg等[8]的研究将原位肝移植（OLT）术后2～7天天冬氨酸转氨酶（AST）＞2 000 U/L和凝血酶原时间（PT）＞16秒的患者诊断为IPF，其发生率为22%；Deschenes等[9]把术后2～7天血清总胆红素（TB）＞884 μmol/L，PT≥17秒，且出现肝性脑病者诊断为EAD，其发生率为23%；Chui等[10]的研究把OLT后24小时内AST和（或）丙氨酸转氨酶（ALT）＞2 000 U/L者诊断为IPF，其发生率为29.5%；Nanashima等[11]将 OLT后 72小时内AST和（或） ALT＞1 500 U/L者诊断为IPF，其发生率为18.3%；虽然目前各移植中心PGD的诊断标准及其发生率不尽相同，但是普遍认为PGD包括IPF与PNF，EAD与PGD的诊断标准相同，只是同一术语的不同英文表达方式，PGD的诊断标准均为：① 术后7天TB≥171 μmol/L；② 术后7天国际标准化比值（INR）≥1.6；③ 术后7天内AST或ALT＞2 000 U/L，符合以上1种或以上情况者即为PGD。研究表明，PGD可以较好地反映肝脏质量，移植术后发生PNF患者满足上述全部诊断标准，且PGD的发生预示着较差的移植物存活[7，12]。虽然不同移植中心对PGD的定义不同，但其本质上均反映了肝移植术后早期肝功能的恢复情况，并且均以ALT和（或）AST、PT、TB为主要参考指标，只是其术后时间及设定标准不同，仍需进一步研究和探讨。

2 PGD的影响因素分析

Ploeg等[8]对323例OLT术后PGD的危险因素分析表明，冷缺血时间（CIT）延长是PGD和PNF发生的独立影响因素。Nanashima等[11]的研究表明，供肝中重度脂肪变性（＞30%）、热缺血时间延长（＞60分钟）是PGD发生的重要影响因素。此外，供肝热缺血时间（WIT）、心脏停搏时间（NHBT）延长是引起IPF的主要危险因素[13-14]。赵强等[15]分析了49例来自公民器官捐献的供体肝移植术后受体发生PGD的危险因素，研究结果表明，供体血清ALT＞200 U/L、血氯＞115 mmol/L与术后PGD发生相关。近期的研究表明，供体体重指数（BMI）＞30 kg/m2或CIT＞8小时也与术后PGD的发生相关[16-17]。上述国内外研究均表明，影响PGD发生的供体相关因素复杂，现对其主要影响因素进行综述。

2.1 高龄：目前对于供体年龄的上限仍存在争议，传统的观念认为50岁以上老年供体肝移植后效果多不理想，术后发生移植物功能衰竭的危险性明显增大，受者的病死率及发生PNF需再次进行肝移植的例数也明显增加[18]。但近年来供体年龄从大于60岁[5]增加到大于70岁[19]，甚至有个别研究报道供体年龄高达87岁，术后PGD或PNF的发生率并没有明显增加[20]。Chui等[10]分析了 322例肝移植的患者，对供体的年龄、ICU停留时间、心搏骤停时间等进行单因素分析时，无显著性差异。但当其总共存风险评分进行分析发现，总共存风险评分是PGD发生的重要的影响因素。也有研究表明，60岁以上老年供肝应尽量满足以下条件，如供体ICU停留时间＜5天[21]；血钠宜至少小于170 mmol/L；血流动力学稳定，若使用升压药，最好不超过2种；年龄不宜大于75岁；体重指数（BMI）最好不超过26 kg/m2；CIT＜8小时等。故应避免选择多种风险因素共存的供体，若老年供体并无特殊的危险因素，供体年龄本身不应被视为肝移植的禁忌[22]。

2.2 脂肪变性：据统计，到2000年为止，国际上脂肪肝供肝数量在大多数移植中心已达20%以上[23]。有研究表明，重度大泡性脂肪肝PNF和IPF的发生率均高于小泡性脂肪肝[24]，小泡性脂肪肝作为供体的效果是令人满意的[25]。目前，大多数移植中心釆用澳大利亚国家肝移植中心（ANLTU）脂肪肝分级（此处脂肪变性均指大泡性脂肪变性）：S0，0%无脂肪变性；S1（轻度），＜30%轻微局灶性脂肪变性；S2（中度），30%～60%中等带状脂肪变性；S3（重度），＞60%严重大片肝小叶脂肪变性。目前普遍认为轻度脂肪肝、无脂肪肝的供肝对移植术后受体的预后无明显不良影响，因此，轻度脂肪肝可常规使用。关于中度脂肪肝供肝是否与受体术后PGD或PNF，甚至术后生存率有关的争议最多。许多研究报道的结果互相矛盾[26-27]。原因可能是以往所有的研究将中度脂肪变性作为一个整体进行研究，因此，有研究将中度脂肪变性又分为3个等级：S21，30%～40%；S22，40%～50%；S23，50%～60%。与非脂肪肝供肝相比，脂肪变性程度＜40%的脂肪肝供肝移植后PGD或PNF的发生率无明显差异，故脂肪变性程度＜40%的中度脂肪肝可以安全的移植给受体；而大泡性脂肪变性程度＞40%的中度脂肪肝供肝移植后肝功能明显差于非脂肪变性供肝，且术后发生PNF的风险显著增加[28]。故使用大泡性脂肪变性程度＞40%的中度脂肪肝供肝时需要经过慎重的衡量与选择。而重度大泡性脂肪变性供肝移植术后PNF的发生率显著增加，移植效果不满意，应避免使用。

2.3 心脏死亡后器官捐献（DCD）供肝：目前，我国尚未建立符合自己国情的脑死亡判定标准，很长时间内DCD供肝仍是器官获取的主要来源。依据Maastricht标准[5]，DCD分为可控性DCD和不可控性DCD。可控性DCD是指器官切取组有计划地撤掉生命支持设备如呼吸机，使供者循环骤停，开始获取器官。不可控性DCD是指心肺复苏失败，心脏骤停在不可控制的情况下发生，或者供者在前往医院途中死亡。研究表明，当心脏停搏时间大于3分钟时，DCD供肝在移植后出现PGD、急慢性排斥反应等的发生率远大于有心跳供肝[29]。另有研究指出，供体WIT＞20分钟、CIT＞8小时、供体年龄＞60岁被认为是造成DCD供肝肝移植效果差于脑死亡（DBD）供肝肝移植的主要原因[30]，而可控制的DCD对受者来说较为安全，与DBD供者相比，其远期预后并无明显差异[31-32]。因此，应尽可能选择DBD供肝或加快远距离供肝的输送速度，降低心脏骤停时间CIT和WIT，为后续的移植效果提供保障。

2.4 WIT和CIT延长：Nanashima等[11]的研究表明，WIT不应超过60分钟，否则，PGD的发生率就会增加；也有研究表明WIT＞45分钟是IPF和PNF发生的独立的影响因素[33]。这可能与在WIT延长造成肝细胞损伤的基础上，再次经历冷保存和再灌注后，肝细胞损伤加重有关。也有实验研究认为，当猪供肝经历WIT达30分钟并且CIT达4～5小时即可引发PNF，而且随着WIT的延长，再灌注时血ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）的累积释放量就会增加，该研究进一步证实了WIT延长与肝移植术后PGD的发生密切相关[34]。

虽然UW液的使用使供体较长时间的冷保存成为了可能，但有研究指出，来自其他移植中心的供体肝移植术后有较高的IPF或者PNF的发生率，这可能与器官在远距离的运输过程中经历了较长的CIT有关[35]，并且当CIT＞10小时，肝移植术后PGD的发生率就会增加[36]；也有研究将CIT以8小时和12小时为界定值分为＜8小时组、8～12小时组和＞12小时组3组，术后PGD的发生率分别为18%、28%和53%。随着供肝CIT的延长，PGD的发生率也随之增加，但3组受体间1年和5年生存率并没有显著差异[17]。因此，CIT延长也被认为是发生PGD的一个重要的影响因素。

2.5 缺血/再灌注损伤（IRI）：供肝从心跳骤停至移植到患者体内并且恢复血流，不论热缺血还是冷缺血损伤后，供肝再次经历IRI时，都会造成肝脏实质细胞及非实质细胞，特别是肝窦内皮细胞受到损伤，引起肝细胞坏死，从而导致PGD的发生，已有研究证实IRI评分高的患者（IRI评分≥7分）发生PGD的可能性明显大于其他组（IRI评分＜7分，P＜0.05）[37]。因此，随着肝移植术的不断推广和边缘性供肝的不断应用，减轻缺血损伤及IRI对移植肝的影响，从而提高患者的存活率是目前急需解决的问题。Xue等[38]的研究表明，肠缺血预适应可以使ALT、AST、肿瘤坏死因子-α（TNF-a）和白细胞介素-1（IL-1）的表达水平降低，而增加了Bcl-2的表达水平，从而减轻了肝脏IRI。Li等[39]对大鼠肝移植模型研究显示，缺血预适应和远端缺血预适应可以减轻肝脏IRI，从而降低PGD的发生率，提高移植术后患者的存活率。