人类免疫缺陷病毒感染者和获得性免疫缺陷综合征患者眼部病变相关的基础与临床研究

刘小伟，叶俊杰，耿爽，徐海燕，赵家良，闵寒毅，马楠，韩阳，李太生

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1眼科2感染内科，北京100730

·论著·

人类免疫缺陷病毒感染者和获得性免疫缺陷综合征患者眼部病变相关的基础与临床研究

刘小伟1，叶俊杰1，耿爽1，徐海燕1，赵家良1，闵寒毅1，马楠1，韩阳2，李太生2

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1眼科2感染内科，北京100730

目的总结北京协和医院眼科诊治的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者和获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者眼部病变的发病率及其临床特征、治疗效果和房水、泪液病毒学检测结果。方法回顾性分析2001年1月至2015年12月在北京协和医院眼科诊治的223例HIV/AIDS患者的眼部并发症的临床特征和治疗效果。其中男性157例，女性66例;平均年龄(39.2±9.7)岁(8.0～78.0岁)。对所有患者的感染方式、眼部并发症的临床表现、检查、治疗等进行回顾性分析。结果223例HIV/AIDS患者中，有眼部并发症者99例(44.4%)，共156只眼，其中并发巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)视网膜炎64只眼(40例)，HIV视网膜病变54只眼(35例)，HIV/梅毒双重感染合并眼底病变20只眼(13例)，免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)16只眼(10例)，慢性泪腺炎2只眼(1例)。CD4+T淋巴细胞计数小于50/mm3的HIV/ AIDS患者泪液分泌低于正常人(P=0.008)。在行高效抗逆转录酶病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)治疗有效且血浆HIV检测为阴性的16例HIV/AIDS患者的泪液中发现HIV-1病毒，中位病毒载量为2291(519，6667)拷贝/ml。结论在HIV/AIDS患者眼部病变中，CMV视网膜炎是AIDS晚期最常见的机会性感染，早期发现和及时给予全身及眼部治疗，可改善患者的视力预后。患者血液HIV检测阴性时，房水和泪液HIV仍持续阳性，提示防止HIV病毒播散，采取有效的预防措施至关重要。

人类免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征;眼部病变;巨细胞病毒视网膜炎;房水;泪液;免疫重建炎症综合征

Med J PUMCH，2016，7(1):8－12

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染/获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)为累及全身多系统的致死性疾病，是全球关注的公共卫生问题，近年来在我国发病率呈明显上升趋势。美国45%HIV感染者和AIDS患者出现眼部病变［1］，我国东南部地区报道23.7%～33.8%AIDS患者具有眼部并发症［2-4］。尸检报告证实95%患者有眼部病损，国外文献报道1%～2%的患者眼部为首发病变［5］。因此了解HIV/AIDS眼部并发症的患病率和临床表现特点并在眼科临床实践中实施预防措施至关重要。我国北方地区AIDS患者的基本情况和眼部并发症尚不十分清楚，本研究回顾性总结了2001年至2015年在北京协和医院眼科诊治的HIV/AIDS患者眼部并发症的患病情况。

对象和方法

研究对象

回顾性分析2001年1月至2015年12月经北京协和医院眼科诊治的HIV/AIDS患者223例的临床资料。共纳入患者223例，其中男性157例，女性66例;年龄8.0～78.0岁，平均年龄(39.2±9.7)岁。平均眼压(16.8±5.3)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。其中血源传播101例(45.29%)，性传播100例(44.84%)，垂直传播1例(0.45%)，原因不明21例(9.42%)。

研究方法

所有患者均经本院感染内科确诊，诊断标准依据2006年中华医学会感染病学分会艾滋病学组制订的艾滋病诊疗指南［6］。眼科就诊时进行双眼常规检查，包括视力、裂隙灯显微镜检查眼前节，散瞳检查眼底，荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)等检查。对其感染方式和症状进行询问。其中34例患者接受了干眼症问卷、泪膜破裂时间(breakup time，BUT)和泪液分泌试验(Schirmer I test，SIt)检查，作为病例组，以同时期在本院体检的40名健康体检者作为对照组，比较两组干眼和泪液指标的差异;并进一步根据CD4+T淋巴细胞计数将病例组分层后与对照组分别进行比较。为7只眼(7例)施行了眼科手术，其中行更昔洛韦玻璃体注药术5只眼;白内障摘除人工晶体植入术1只眼，术中抽取房水行HIV载量检测;泪腺活检术1只眼。16例AIDS患者(16只眼)采集泪液，进行HIV载量检测。

结果

总体情况

223例HIV/AIDS患者中，具有眼部病变的患者99例(44.4%)，共156只眼。CD4+T淋巴细胞计数中位数为29.5(3～530)/mm3。所有患者均有视力下降或眼前漂浮物的主诉。其中巨细胞病毒(cytomegalo-virus，CMV)视网膜炎是最常见的并发症(40.4%)，其次是HIV视网膜病变(35.4%)，其他并发症包括梅毒性视网膜炎、免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)、视神经病变、并发白内障和慢性泪腺炎等(表1)。

表1 223例HIV/AIDS患者眼部并发症患病情况

眼科并发症发生情况

泪液异常:病例组和对照组总体泪膜检测差异无统计学意义，但病例组主诉眼干的比例明显低于对照组(14.7%比40.0%，χ2=5.79，P=0.016)。对病例组进行分层分析，发现CD4+T淋巴细胞计数＜50/mm3的患者角膜荧光染色、BUT和SIt检测结果低于对照组，其中SIt下降与对照组比较差异有统计学意义(t= 2.480，P=0.008)(表2)。

泪腺炎:1例，患者为33岁男性，确诊为AIDS并行高效抗逆转录酶病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)治疗4年。因双侧泪腺肿大就诊，CD4+T淋巴细胞计数为449/mm3，行一侧泪腺活检，证实为慢性非特异性炎症。给予局部曲安奈德泪腺部位注射后症状缓解。

并发性白内障:7只眼(7例，3.1%)伴发白内障，以晶状体皮质混浊为主。其中1例患者左眼并发白内障，严重影响视力。经过HAART治疗后，患者CD4+T淋巴细胞计数由33/mm3提高至300/mm3，血浆中HIV检测阴性，转眼科治疗。眼部检查:视力为右眼光感，左眼0.1，双眼并发性白内障。右眼眼底无法窥入，B超示右眼陈旧视网膜脱离，增殖性玻璃体视网膜病变。左眼视盘色淡，视盘周围及下方视网膜大片黄白色病灶，其内视网膜血管纤细硬化，周围视网膜萎缩，色素沉着。于2004年局麻下行左眼白内障摘除人工晶状体植入术，术中抽取前房水检测HIV病毒载量高达1360拷贝/ml。术后视力左眼恢复到0.3。这是我国首例在房水中检测到HIV病毒RNA的患者。

CMV视网膜炎:40例患者(17.9%)64只眼并发CMV视网膜炎，占患病眼数的41.0%，是所有并发症里发病率最高的眼病。其中绝大多数患者(39例，97.5%)的CD4+T淋巴细胞计数低于100/mm3，并同时合并其他部位感染:如CMV肠炎、口腔真菌感染、肺结核、真菌性肺炎、细菌性肺炎、真菌性食管炎、败血症和皮肤带状疱疹病毒感染等。CMV视网膜炎具有特征性的眼部体征:前节和玻璃体炎症反应无或轻微，眼底可见沿着视网膜血管分布的浓厚黄白色病损，其上较多片状出血，边缘有不规则的黄白色颗粒，类似“奶酪加番茄酱”样改变(图1)。多数患者病变出现在后极部，亦有发生在周边部者。晚期表现为视网膜萎缩呈灰色，视网膜血管硬化、狭窄，视网膜色素上皮萎缩且可透见脉络膜血管，视神经萎缩。其中AIDS并发CMV视网膜炎患者5例(5只眼)经过全身抗HIV治疗后免疫功能重建，CD4+T细胞计数高于200/mm3，但是眼底病变依然活跃，均给予更昔洛韦(400 μg，0.1 ml)玻璃体腔注射。患者术后视力均能够得到改善，眼底病变消退。

HIV视网膜病变:54只眼(35例，15.7%)并发HIV视网膜病变，HIV视网膜病变主要表现为棉絮斑，同时可有视网膜出血和微血管瘤。FFA显示毛细血管非充盈区，出血遮挡背景荧光，微血管瘤呈现高荧光点。

免疫重建炎症综合征:16只眼(10例，4.5%)发生IRIS，临床表现为:前部或全葡萄膜炎、瞳孔粘连、并发性白内障、玻璃体炎症(图2)、视网膜炎或视乳头水肿、视神经萎缩等。

表2 HIV/AIDS患者和正常人干眼和泪液指标的比较

HIV/梅毒双重感染:HIV/梅毒双重感染合并眼底病变20只眼(13例，5.8%)。其眼底表现为玻璃体炎性混浊，视网膜灰黄色病灶，视网膜血管炎，动静脉迂曲扩张，血管周围炎症浸润，伴出血等。

泪液HIV病毒载量

在接受HAART治疗后血浆中HIV载量已经转阴的16例HIV/AIDS患者，平均CD4+T淋巴细胞计数为(334±161)/mm3，泪液中仍能检测到HIV-1病毒载量，其中位数高达2291(519，6667)拷贝/ml。

图1 AIDS患者彩色眼底像可见视盘周围和沿视网膜血管分布的浓厚黄白色病损区，其上片状出血，边缘黄白色颗粒，类似“奶酪加番茄酱”样改变

图2 免疫重建炎症综合征患者眼前节(A)与彩色眼底像(B)A.可见角膜后较多灰白色角膜后沉淀物，房水闪光阳性;B.玻璃体腔炎症性混浊，眼底模糊

讨论

本研究中HIV/AIDS眼部并发症患病率44.4%，与美国报道的45%［1］比例相似。HIV/AIDS累及眼部范围非常广泛，从泪膜、眼表到视网膜和眼附属器、视神经均可受累。一项印度尼西亚的研究证明，HIV/ AIDS患者中干眼的患病率较高［7］，与本研究结果相符。但是，在我国干眼症或泪液学异常通常会被患者和医生所忽视。尤其在CD4+T淋巴细胞计数偏低的患者中，泪液异常比例较高，但是患者通常没有太多主诉症状［8］。原因可能为相对于全身情况而言，不太重要的干眼症状多数易被忽视，也与患者的经济状况和心理生理状况有关。眼睑和结膜鳞状细胞肿瘤、结膜淋巴瘤、Kaposi's肉瘤是HIV/ADIS外眼并发症，但其发病率并不高［9-10］，在非洲地区发病率有所增加［11］，此外，在非洲HIV感染患者中药物引起的Stevens-Johnson综合征也较为常见并累及眼部［12］。但上述情况在本研究患者中并未出现，国内文献也罕有报道［2，4］。除了较低的患者就诊率外，是否与人种和地域差异有关还不能确定。眼眶淋巴瘤罕有报道［13］。本研究和国内其他报道亦没有类似病例。本研究中有1例患者伴发双侧慢性泪腺炎，也是较为少见的一种并发症。晶状体混浊对于HIV/AIDS患者并不太常见，本研究仅有7例(7.1%)，该比例与国内的另一篇报道相似［2］。与老年性白内障相比，这些白内障患者主要是以皮质混浊为主，多伴有葡萄膜和视网膜炎症，主要为并发性白内障。

虽然眼部并发症和CD4+T淋巴细胞计数降低(＜100/mm3)有关［3］，但是CD4+T淋巴细胞计数接近正常范围的HIV/AIDS患者依然易罹患视网膜微血管病变、视网膜炎和葡萄膜炎等眼内炎症。其中大部分是机会性感染，其中最常见的是CMV视网膜炎［14］，其次是单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒引起的急性视网膜坏死、梅毒螺旋体视网膜炎等感染［15］。上海住院HIV/ AIDS患者研究显示，CMV视网膜炎患病率为7.6%～10.6%［2，16］。而一项土耳其的研究发现93例HIV/AIDS患者中，无一例发生眼部CMV感染［17］。研究证明，罹患CMV视网膜炎可能与宿主的易感基因有关［18］。随着HAART治疗的开展，CMV视网膜炎的发生率已经显著下降［19］。早期诊断和治疗可以有效减少和避免视网膜脱离和严重的视力下降［20］，全身和必要时眼部抗病毒药物治疗能够显著提高患者视力，改善视力预后［6，21］。

除机会性感染外，免疫反应也可引起葡萄膜炎，前部、中间部、后部和全葡萄膜炎均可发生［22］。16%的患者接受抗HIV病毒治疗过程中会发生IRIS［23］，本研究组先前的研究发现4.3%的患者发生IRIS［24］。IRIS表现有多样性的特点，除葡萄膜炎外，还可表现为玻璃体炎、白内障、视网膜血管炎、视网膜脱离、视神经病变等，也有将近一半的患者发生CMV视网膜炎［24］。本研究发现与CMV视网膜炎、HIV视网膜病变、HIV/梅毒双重感染等相比，IRIS患者其前节炎症发病率相对较高(13眼/16眼)，也相对严重，眼部表现更为多样性，但是通过病史分析，多可得出准确的诊断。

HIV/AIDS患者进行HAART治疗后，死亡率降低，寿命延长，同时也发现高血压、糖尿病、心血管疾病等老年性疾病的发生较未感染HIV者发病率高，而且年龄也提前［25-26］。白内障、青光眼、老年黄斑病变的发生率是否也提高或其发病是否趋于年轻化，还需要更长期的观察。

本研究组在我国首次发现，接受HAART治疗的HIV/AIDS患者血液中HIV监测为阴性时房水和泪液中HIV仍持续阳性，提示眼部有HIV病毒的储存库。采取有效措施，预防HIV播散至关重要。

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Basic and Clinical Research Related to Ocular Complications in Human Immunodeficiency Virus Infection/Acquired Immunodeficiency Syndrome Patients

LIU Xiao-wei1，YE Jun-jie1，GENG Shuang1，XU Hai-yan1，ZHAO Jia-liang1，MIN Han-yi1，MA Nan1，HAN Yang2，LI Tai-sheng21Department of Ophthalmology，2Department of Infectious Disease，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

YE Jun-jieTel:010-69152731，E-mail:yejunjie@hotmail．com

ObjectiveTo review the clinical features，treatment effectiveness，and aqueous humor and tear virus load results of the ocular complications in human immunodeficiency virus infection/acquired immunodeficiency syndrome(HIV/AIDS)patients diagnosed and treated in Department of Ophthalmology in Peking Union Medical College Hospital．MethodsWe retrospectively reviewed the clinical features and treatment effec-tiveness of ocular complications in 223 HIV/AIDS patients in the period from January 2001 to December 2015，including 157 males and 66 females．The mean age was(39.2±9.7)(8.0－78.0)years．Their HIV exposure，clinical manifestations of ocular complications，diagnostic examinations，and treatment were reviewed．ResultsOcular manifestations were found in 99(44.4%，156 eyes)of the 223 patients，including cytomegalovirus retinitis(CMVR)in 64 eyes(40 patients)，HIV retinopathy in 54 eyes(35 patients)，HIV and syphilis double infection with fundus disease in 20 eyes(13 patients)，immune reconstitution inflammatory syndrome(IRIS) in 16 eyes(10 patients)，and chronic dacryoadenitis in 2 eyes(1 patient)．Tear secretion was lower in HIV/ AIDS patients with CD4+T cell less than 50/mm3than in normal people(P=0.008)．HIV-1 virus was found in the aqueous humor and tears of 16 HIV/AIDS patients responding to highly active antiretroviral therapy (HAART)and with undetectable plasma viral load，with the median viral load being 2291(519，6667)copies/ml．ConclusionsCMVR is the most common opportunistic infection among the ocular complications of latestage HIV/AIDS patients．Early diagnosis and systematic/topical treatment may save the vision of most patients．Detectable viral load may still be present in aqueous humor and tears even in patients with undetectable viral load in the blood，suggesting that precautions should be taken to prevent transmission of HIV virus．

human immunodeficiency virus infection/acquired immunodeficiency syndrome;ocular complications;cytomegalovirus retinitis;aqueous humor;tear;immune reconstitution inflammatory syndrome

叶俊杰电话:010-69152731，E-mail:yejunjie@hotmail．com

R771.3;R512.91

A

1674-9081(2016)01-0008-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.01.002

2015-09-24)