肝纤维化治疗新进展

2016-03-27史朝浩杨文翠

保健文汇 2016年5期

史朝浩杨文翠

肝纤维化治疗新进展

史朝浩杨文翠

肝纤维化是由于某些原发病或者其他诱因所引起的慢性肝损伤或肝硬化导致的病理体征，其临床表现主要为肝脏内细胞外基质成分过度产生和降解不平衡的结果，并影响肝脏的功能，这是慢性肝病发展到肝硬化必经的阶段。到目前为止，大多数医学委员专家认为肝纤维化还是有治愈并达到正常的可能，为革命带来了希望，但是，肝硬化则反之。肝纤维化是肝脏内的多种细胞，主要是星状细胞参与并持续发展慢性肝病至肝硬化的过程，其主要是细胞之间、分子与分子之间的相互作用。在整个世界范围内，由多种病因造成的肝纤维化的发病率和致死率一直呈现显著的逐年增长的状态，而且并没有下降的趋势，对于这样的结果，在诊断治疗方面，近年虽有一些进展，但因并未找到根治的药物和方法，所以成绩还是停留在除了进行肝移植的手术之外，并没有其他重大的突破。也因此，现在迫切的需要找到治疗抗肝纤维化的有效药物，对于基因治疗和干细胞治疗的进展虽没有达到预期的效果，但总算是有了可以继续研发的成就。

肝纤维化；抗纤维化；治疗进展

0 引言

肝纤维化形成是由于胶原纤维合成增加和降解不足造成的。纤维化相关的一系列病理和生物化学改变导致肝脏结构和代谢异常，进一步发展成为肝硬化，它是以肝脏正常结构扭曲、假小叶形成、血流动力学改变、门脉高压等为特征的肝脏病变。肝纤维化是肝脏对各种病因造成肝脏慢性损伤的修复反应，一旦患者出现肝纤维化的发病体征，如果不给予及时有效的治疗，可发展为肝硬化，并且会产生严重并发症，最终只有通过肝移植手术才能保住性命。肝脏受损后，随着肝组织的持续损伤，引起的疤痕组织逐步转化为肝实质，进而演变成肝硬化，此后就是肝纤维化的原因。因此在临床上急需一种不仅能抑制肝纤维化进展，还可以诱导其逆转为正常肝脏的抗纤维化药物，这样才能促使更多的患者康复，延长寿命。最近抗肝纤维化药物研究取得了显著的进展，本文将针对肝纤维化靶向治疗药物、抑制炎症反应及调节免疫反应的药物、抗纤维化药物与纳米技术结合等药物治疗、基因治疗及干细胞移植治疗等取得的进展进行综述。

1 肝纤维化的诱发因素与发病机制

肝纤维化是肝脏对于接收到各种急慢性刺激损伤的修复反应，几乎所有的慢性肝病都与其纤维化相关，这些常见的导致肝纤维化发病的刺激因素包括酒精、病毒感染、肥胖、药物、毒物、胆汁淤积、寄生虫感染和代谢性疾病等不同病因可造成不同程度的肝损伤，并引起肝内炎性细胞活化，细胞因子释放和信号通路的激活，肝内免疫功能的紊乱，并且会产生大量的氧化应激物质，这些因素均参与了肝纤维化的形成，并且尚有一些不明原因的病因也可导致肝纤维化。

肝脏内细胞外基质的过度沉积是肝纤维化的特征性改变，各种因素通过不同方式和途径作用于肝脏中的肝星状细胞以及纤维形成细胞，导致其生物学及功能变化，引起肝纤维化。其中肝星状细胞的激活是肝纤维化发生的中心环节。总之，促纤维化因素增加和降解减少，均会使细胞外基质过渡沉积，导致肝纤维化的发生。此外细胞外基质通过形成致密纤维包裹再生肝细胞结节，破坏肝脏结构，最终形成肝硬化，可见肝星状细胞活化在肝纤维化的起始和进展过程中发挥着关键作用。随着研究深入，近年发现miRNAs通过调节细胞的增殖、凋亡、脂肪代谢及脂肪酸代谢通路参与肝纤维化的发生与发展，细胞内信号通路的基因表达调控也通过调节肝星状细胞的增殖与活化参与了肝纤维化的形成，上述对肝纤维化发病机制的研究为肝纤维化药物治疗提供了有力的依据。

2 抗肝纤维化的治疗进展

2.1 药物治疗

索拉非尼是一种多效激酶抑制剂，实验表明其可以抑制肝纤维化的人和大鼠肝脏中的肝星状细胞活性，促进其凋亡，目前已被广泛用于瘢痕疙瘩的Ⅱ期临床试验。沙格雷酯是受体拮抗剂，因其可以减轻肝硬化模型肝脏的炎症及降低肝星状细胞活性，有可能被用于肝纤维化的治疗。

MMP/TIMP是调节细胞外基质沉积与降解的重要酶类，两者表达的平衡决定了其沉积与降解的程度，对肝纤维化的治疗具有重要意义。

炎症反应激活多种炎症细胞，释放炎症因子，使肝星状细胞由静止状态进入活化与增殖状态，进而促进细胞外基质的沉积，同时还可以引起肝脏免疫功能紊乱，进一步加重肝细胞损伤，所以在纤维化治疗中抑制炎症和免疫反应非常重要。

纳米治疗是将按比例放大的单组原子结合到纳米颗粒上或者减少大分子物质进入纳米颗粒来调节、应用大小10～500nm的治疗物质。

2.2 基因治疗

近年来随着抗肝纤维化的分子机制逐渐阐明，从而使抗肝纤维化的基因治疗成为可能，且深入基因层面对于未来攻克抗肝纤维化更具针对性和靶向性。

2.3 干细胞治疗

当丙型肝炎肝硬化失代偿期不适合干扰素治疗或发生其他严重的肝病时，目前有效的治疗方法只能是肝移植。干细胞移植可能是有前景的治疗方法。骨髓干细胞有巨大再生能力，可以分化为具有不同功能的特殊细胞表型。在CCL4所致大鼠肝纤维化模型及临床研究试验均表明自体骨髓干细胞移植对失代偿期肝硬化有治疗作用，即自体骨髓干细胞注入治疗后，血清白蛋白、总蛋白水平及6个月后的Child-Pugh评分均得到显著改善。