沈义栋：追逐健康“长生”的梦想

陈璐

长生不老是人类自古以来就孜孜以求的梦想，围绕这一梦想，人间曾上演出了多少悲喜剧。时至今天，这一梦想仍被许多科学家竞相追逐着。

对中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员、博士生导师沈义栋来说，他所要做的，并不是被人神化了的长生不老梦，而是一些能看得见、摸得着的现实。“对我来说，‘长生其实就是健康，简而言之，随着医学和生命科学研究的不断进步，人类比数十年前普遍长寿已经成为事实，而您是想躺着过一百岁还是跑着过一百岁？”用一句反问，沈义栋回答了自己工作的意义。

探索长寿奥秘

沈义栋2002年毕业于复旦大学生命科学学院；2008年于中科院生化与细胞所获博士学位；2009年至2014年作为博士后先后在美国贝勒医学院和德国马普衰老所从事衰老机理的研究并获得欧洲分子生物学组织的Long-Term Fellowship资助；2014年回到中科院生化与细胞所工作，担任研究员，课题组长及博士生导师。

与很多海归科学家一样，沈义栋的背后有着让人钦羡的履历和光环。但他坦言进入这一研究领域只源于一个懵懂的了解，当初这一学科方兴未艾并迅速成为研究的热点。如今，随着研究的不断深入，对学科的看待更多了几分理性，但也因为兴趣更深陷其中。

您或许听说过限制饮食能够减肥，但您听说过限制饮食可以延长寿命吗？

最近几十年间，通过一系列模式生物的研究，衰老已经被确认是一个受着多种保守的信号通路（即长寿通路）调节的可控过程。目前的研究表明这些长寿通路可以通过限制饮食、抑制胰岛素信号以及经生殖腺切除等方式激活，最后汇聚在几个保守的转录调控因子上，驱动下游的相关基因表达来起到控制衰老的作用。这些长寿通路不仅控制着衰老的最终结果——寿命的长短，而且与一系列由衰老所引起的疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病及癌症等）密切相关……

例如，“限制饮食”可以延长从线虫到小鼠等多种模式动物的寿命。同时这些长寿的动物在其老年期依旧十分健康，不仅保持着良好的运动能力，而且针对许多衰老相关疾病具有更强的抵抗性。虽然具体的分子机理还不太清楚，但是在线虫中已经确定数个相关的转录调控因子对于“限制饮食”能否延缓衰老至关重要。

在沈义栋的研究世界里，衰老及衰老相关疾病的机理研究不仅与我们每个人的健康生活以及整个社会的发展息息相关，而且是一项神奇奥妙、趣味十足的研究课题。为了完成相关研究，他和他的团队使用了几种有趣的模式生物，其中线虫是一个在衰老研究中被广泛使用并贡献了许多里程碑式发现的模式生物。因为线虫的寿命只有3?4周，由此保证他们可以在较短时间内完成衰老的相关研究。线虫只需要3天即可从卵发育为成虫，这保证了他们可以在短时间内完成转基因线虫的制备。

尽管早期的遗传学研究找到了若干条长寿通路，但是关于衰老机理的研究依旧刚刚起步。这些通路是如何增长寿命、减缓伴随衰老的代谢衰减以及与衰老相关疾病之间的关系都还不清楚。”而探清这些机理，就是沈义栋要致力揭开的生命科学奥秘——

深入机理了解衰老真相

所谓“万丈高楼平地起”，每一项科技成果背后都离不开基础科研的铺垫，衰老及衰老相关疾病的研究同样如此。

早在中科院上海生科院生化细胞所朱学良实验室攻读博士期间，沈义栋就致力于这方面的基础研究工作，并在两个重要的研究领域收获了不错的成果：首先，他发现了一条Nudel在细胞运动前缘通过Cdc42GAP调节Cdc42活性的新通路。这一研究结果发表在2008年的Developmental Cell杂志上，广获同行好评。因为这一贡献，他先后获得了2012年的上海市自然科学奖一等奖（排名第三）和2008年的中国科学院院长奖。其次，他针对初级纤毛所展开的有趣探索同样可圈可点：初级纤毛是广泛分布于动物组织中的一种突出于细胞表面的富含微管的毛状细胞器，作为细胞的“天线”，感知细胞外的物理、化学和生物信号，并通过信号转导引起细胞应答。通过相关研究，沈义栋和同事一起发现mir-129-3p通过同时抑制中心体蛋白质CP110和四个分枝状微丝的调控基因，首次肯定了microRNA对初级纤毛的作用，相关结果发表在2012年的Nature Cell Biology杂志上。

从2009年起，沈义栋就跨出国门在美国贝勒医学院与德国马普衰老生物学研究所跟随导师Adam Antebi教授从事衰老研究工作。就是在那里，他开始致力于系统性地研究长寿通路调控衰老及其相关疾病的分子机理，尤其是microRNA这一类过去被忽视的分子在其中的作用机理。也正是这一时期的研究为他之后在相关领域斩获更多成果奠定了坚实的基础。

生殖腺来源的信号是一个保守的调控衰老的信号通路。科学家们在线虫等模式动物中的研究发现生殖腺切除会延长寿命，但其中具体的分子机理还不清楚。

为解开这一谜题，沈义栋和他的同事们展开了深入而持续的研究。在实验中，他们发现一旦去除线虫的生殖腺，就会诱导线虫大量表达胆汁类激素dafachronic acid （DA） 合成所需的酶。而在缺失生殖腺的线虫中，DA这一激素以及两个受DA激素受体转录调控的保守microRNA也相继被上调。通过进一步研究发现，DA激素和这两个microRNA一起组成了一个生殖腺信号通路控制衰老的分子“开关”。在生殖腺缺失的情况下，这个神奇的“开关”被打开。从而提高了长寿相关因子的转录活性，并由此延长了寿命。更有意思的是，因为这个分子开关及其下游基因还调控着线虫幼虫的发育过程，他们的研究结果提示了次生动物的寿命同其生殖腺之间的关联很有可能与控制发育阶段的生物钟有关。这部分的工作已经于2012年在Science杂志上发表。相关论文被Science Signaling在编辑选择栏目里推荐。

科学研究，尤其是医学科学研究唯有搬下高阁真正惠及患者才能真正实现其价值，对沈义栋来说，虽然自己从事多年的是基础研究工作，但减缓衰老，预防和治疗相关疾病的目标一直在心中。也正是这个目标，鞭策着他继续前行——

回归祖国开启生命新征

“与欧美等国家相比，我们国家对衰老及相关疾病的研究还不够重视。其实，中国的老龄化趋势相当严重，相关研究对每个人的身体健康乃至整个国家的可持续发展都有着重要作用。”

2014年，沈义栋回到了曾经见证和哺育他成长的中科院生化与细胞所。虽然回国的时间并不长，但他的工作在紧锣密鼓地推进中有了很大的进展。他的实验室已经建立了一整套相关的实验方法技术，人员也初具规模，在生化与细胞所的支持下，正努力建立一支一流的衰老研究团队。

不久前，沈义栋入选国家“青年千人计划”和上海市“浦江人才计划”，有了这两个人才计划的支持，他的工作如虎添翼。他和团队通过大规模测序的方法获得同衰老相关的一系列mRNA与microRNA转录组，从而甄选衰老相关的基因，并计划利用线虫进行大规模的功能筛选，随后在线虫和哺乳类系统里深入研究调控衰老的基因的作用机理。他们还希望研究各个衰老相关通路之间的相关性，并希望能筛选鉴定出新的衰老相关通路。这些研究将不但大大地增进对衰老及其相关疾病的了解，并有可能帮助减缓衰老以及防治衰老相关疾病。

除此之外，沈义栋还申请到一个国家自然科学基金项目，他和研究团队使用线虫和哺乳动物模型，对microRNA通过“限制饮食”通路调控衰老与神经退行性疾病的分子机理进行深入研究，以期揭示调节“限制饮食”通路的新机制、探索防治神经退行性疾病的新理论依据。

“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。”有了前面丰富的积累和经验，如今的沈义栋从事起相关研究来更是从容不迫。科研工作之外，沈义栋每天都会尽力保证自己有足够的业余时间来陪自己的家人和做一些自己喜欢做的事情。对他来说，工作和生活都是自己生命的一部分，保持心态平衡，维持身体健康，梦想才不会遥远。