《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》要点解读
2016-03-23游绍丽辛绍杰
纪 冬，游绍丽，辛绍杰
《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》要点解读
纪 冬，游绍丽，辛绍杰
[摘要]本文对我国2015年更新版的《丙型肝炎防治指南》中丙型肝炎的流行病学、诊断、抗病毒治疗的时机选择、抗HCV药物种类、治疗方案的选择、特殊人群的抗病毒治疗及监测随访等方面进行解读，以期更好地应用于临床实践。
[关键词]丙型肝炎；丙型肝炎病毒；病人；指南
[作者单位] 100039 北京，解放军第三○二医院肝衰竭诊疗与研究中心（纪冬、游绍丽、辛绍杰）
HCV感染可导致肝脏急、慢性炎症和纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌，是严重的社会和公共卫生问题。近5年来，丙型肝炎的诊断及抗病毒治疗进展迅速，已经发生了革命性的变化［1-4］。因此，2015年中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织有关专家更新了2004年制订的《丙型肝炎防治指南》［5］，进一步规范了丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗。现将新版指南中较为重要和更新的内容进行简要的介绍及解读。
1 丙型肝炎的流行病学及病原学
丙型肝炎呈全球流行，全球HCV感染率约为2.8%，估计感染人数为1.85亿，每年因此而死亡约35万人。2006年统计数字显示我国1~59岁人群抗HCV流行率为0.43%，推算HCV感染者共约1000万人。感染率男女性别间无差异，有地域差异［北方感染率（0.53%）高于南方（0.29%）］，有年龄差异（1~4岁组为0.09%，50~59岁组升至0.77%）。在HCV病毒学方面，新版指南明确了HCV基因组编码的非结构蛋白NS3/4A、NS5A 和NS5B是目前直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的主要靶点。另一方面更新了HCV基因亚型的分布，我国以基因1b型为主（56.8%），其次为2型（24.1%）和3型（9.1%），6型相对较少（6.3%），未发现基因4/5型［6-9］，强调了基因亚型对于制订治疗方案的重要性。
2 丙型肝炎的预防
同以前的指南一样，新版指南明确了HCV主要经血液传播，包括经输血及血制品传播、经破损的皮肤和黏膜传播。在预防方面，除了严格筛选献血员，预防经皮肤和黏膜传播、性接触传播和母婴传播外，强调了对高危人群进行筛查及管理。
3 丙型肝炎自然病史
暴露于HCV后1~3周，在外周血可检测到HCV RNA［10］，急性HCV感染者出现临床症状时，仅50%~70%抗HCV阳性，3个月后约90%的患者抗HCV阳性。最高约50%的急性HCV感染者可自发清除病毒，多数发生于出现症状12周后。病毒血症持续6个月者为慢性感染，HCV感染慢性化率为55%~85%，慢性感染者进展多缓慢，感染20年后一般人群肝硬化年发生率为5%~15%，肝硬化失代偿年发生率为3%~4%，肝细胞癌年发生率为2%~4%。一旦发生肝硬化10年生存率为80%，如出现失代偿10年生存率仅为25%，肝细胞癌在诊断1年后死亡可能性为33%［11-17］。
4 丙型肝炎的检查及诊断
抗HCV检测（化学发光免疫分析法或酶免疫法）可用于HCV感染者的筛查，快速诊断测试可用于初步筛查抗HCV，抗体阳性者应进一步检测HCV RNA定量，无HCV RNA检测条件时，可考虑进行HCV核心抗原的检测［18-19］。新版指南中强调了HCV RNA定量检测应采用基于聚合酶链反应的灵敏度和精确度高且检测范围广的方法，单位使用IU/ml［20］。HCV基因分型应在抗病毒治疗前进行。在耐药突变检测方面，指出除非1a型使用simeprevir治疗，其他情况下认为目前没有必要在抗病毒治疗前检测病毒耐药突变。基于最新的研究结果，新版指南指出IL-28B的rs12979860 的CC基因型与HCV感染的自发清除和干扰素（interferon, IFN）治疗应答良好具有相关性，而对DAAs治疗的应答反应无预测价值［21］。
新版指南中加入了肝纤维化的无创性诊断方法，包括血清学模型AST和PLT比率指数［（AST/ ULN）×100/PLT（109/L）］、FIB-4［（年龄×AST）÷ PLT×ALT的平方根）］以及瞬时弹性成像等影像学方法。目前的无创性诊断方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化，2种方法的联合可以提高显著肝纤维化的诊断准确性，当二者结果不一致时考虑行肝脏穿刺活体组织检查［22-23］。
肝纤维化的病理学诊断推荐采用国际上常用的Metavir评分系统，而不再是既往的S2000标准，并且进一步细化对肝硬化（F4）的分期，根据Laennec肝硬化评分系统（纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小等），细分为F4A、F4B和F4C［24］。
5 丙型肝炎的治疗
治疗目标无变化，仍然是清除HCV获得治愈；清除或减轻HCV相关肝损伤，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌，改善患者的长期生存率，提高生活质量［25］。
治疗适应证方面，所有HCV RNA阳性者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。并且强调了优先治疗的对象，包括有疾病进展高风险、合并其他病毒感染、合并其他疾病、有显著HCV感染相关的肝外表现以及可以传播HCV的感染者。治疗方案的确定应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无禁忌证等综合情况进行评估［16］。
治疗方案的选择包括以下几个方面。聚乙二醇干扰素（pegylated IFN, Peg-IFN）联合利巴韦林（ribavirin, RBV ）（PR）方案：基于药物的可及性，现阶段我国初治患者的主要抗HCV方案仍然是PR治疗，可用于所有基因型HCV感染且无治疗禁忌证的患者。对于PR治疗的具体方案与既往一致，主要是根据病毒应答进行个体化治疗（应答指导治疗）。具体方案推荐Peg-IFN α-2a（180 μg，1次/周）或Peg-IFN α-2b （1.5 μg/kg， 1次/周）联合RBV，对于基因1型慢性丙型肝炎主要在治疗12周、24周时进行效果评价，如果HCV RNA 在12周时为阴性，疗程为48周；若 HCV RNA在24周时为阴性，疗程为72周。对于基因2/3型，如果HCV RNA在4周时为阴性，疗程为24周；若 HCV RNA在12周时为阴性，疗程为48周。无论基因型如何，如在治疗12周时HCV RNA下降幅度＜2 log10或在24周时仍可检测到，则考虑停药。在治疗中须进行不良反应的监测，如血细胞减少、甲状腺功能和心功能异常以及精神异常等。对于PR治疗复发（无应答）患者的再次治疗，优先考虑口服DAAs方案；若不存在迫切治疗需求，可等待获得可及性药物后再治疗，若须尽早再次治疗，复发（无应答）患者可再次使用PR治疗，疗程为48（72）周［5，26-29］。DAAs方案：近5年来，丙型肝炎治疗方面发生了翻天覆地的变化，由于DAAs（包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B抑制剂等）在美国及欧洲的上市，使得慢性丙型肝炎的治愈成为可能（表1）。不同基因型采用不同的DAAs治疗方案，对初治、PR治疗复发（无应答）患者均可治疗。新版指南推荐的具体方案见表2。在治疗中同样须监测药物的不良反应及考虑药物的相互作用［30-42］。
表1 几种DAAs简介Table 1 Introduction to several DAAs
治疗不同基因型HCV感染者的DAAs联合方案建议如下。基因1型：采用NEOTRINO方案治疗12周；无肝硬化者采用Harvoni/欧盟方案/ SOF-SMV 治疗12周，肝硬化者联合RBV治疗12周，若不联合RBV疗程延长至24周；基因1b型无肝硬化者采用Viekira Pak方案治疗12周，有肝硬化者联合RBV治疗12周，基因1a型无肝硬化者联合RBV治疗12周，有肝硬化者联合RBV治疗24周。基因2型：采用NEOTRINO方案；肝硬化和（或）经治患者可采用欧盟方案治疗12周；无肝硬化患者可采用SOF-RBV方案治疗12周，肝硬化者延长至16~20周。基因3型：采用NEOTRINO方案治疗12周；无肝硬化者采用欧盟方案治疗12周，有肝硬化者联合RBV治疗24周；采用SOF-RBV方案治疗24周（肝硬化经治患者不建议此方案）。基因4型：同基因1型的NEOTRINO、Harvoni、欧盟方案和SOF-SMV治疗方案；Viekira Pak方案须与RBV联合，无肝硬化者治疗12周，有肝硬化者治疗24周。基因5/6型：同基因1型的NEOTRINO、Harvoni和欧盟方案。
表2 DAAs联合方案Table 2 Combined treatment regimens of DAAs
6 特殊人群的抗病毒治疗
新版指南进一步细化了特殊人群慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗原则，便于临床上的实际操作。①儿童患者可使用普通IFN或Peg-IFN，Peg-IFN α-2a（2b）剂量为104（60） μg/m2体表面积，每周皮下注射1次，联合RBV 15 mg/(kg·d)，适合2岁以上儿童，治疗时间同成人。目前，儿童中均未进行DAAs的临床研究，尚无儿童用药指征。②对肾损伤患者的治疗，首选无IFN和无RBV的DAAs方案，SMV、DCV、DSV及Viekira Pak均在肝脏代谢，可用于合并肾功能不全的患者，而肾小球滤过率＜30 ml/min·1.73m2和终末期肾病中SOF目前无安全使用证据。若使用IFN-RBV方案，2药均须调整剂量。③关于肝移植患者，针对移植前（至少30 d开始抗病毒以防止移植后HCV再感染）以及移植后复发或再感染的患者，均推荐使用DAAs方案治疗，方案为SOF-RBV（基因2型）、Harvoni（基因1/4/5/6型）或SOF-DCV-RBV（所有基因型）。④肝硬化患者优先推荐无IFN的治疗方案，所有基因型均可采用SOF-DCV治疗24周，Harvoni可治疗基因1/4/5/6型，疗程24周，获得持续病毒学应答后仍须每6个月行肝脏超声来监测肝细胞癌。⑤急性HCV感染推荐单用Peg-IFNα治疗。⑥对于吸毒患者，强调对吸毒人群进行HCV感染的监测，治疗期间必须戒毒，首选无IFN方案，并强调个体化治疗。⑦对于合并血友病/地中海贫血、精神病史等患者，建议选用无IFN和无RBV的治疗方案。⑧合并HBV感染者，强调在抗HCV治疗过程中监测HBV DNA，必要时可予以核苷类似物抗HBV治疗。⑨合并HIV感染者，若HIV无活动并且为基因2、3型HCV感染者，仍可给予PR治疗并延长疗程；若为基因 1型HCV感染者可予以Harvoni治疗。HIV合并急性HCV感染者使用Peg-IFN α/RBV治疗24周［43-48］。
7 小 结
本次指南的更新主要是加入了DAAs治疗方案。近5年来，DAAs进展迅猛，将丙型肝炎的疗效从IFN时代的60%~80%提升到95%甚至更高，如此理想的疗效已经通过国内外大规模的临床研究及现实医疗的数据得以证实。在未来的数年内，相信会有更多、更好的DAAs问世，最终帮助我们攻克慢性丙型肝炎。DAAs治疗目前存在的问题有：①联合治疗降低了耐药率，提高了疗效，但对于疗程缩短的研究尚少；②药物价格高、国内尚未被批准上市等因素所致，国内大多数患者尚未能够使用DAAs治疗；③在清除HCV感染后，如何进一步阻断慢性肝炎肝纤维化的发展，如何进一步降低肝硬化失代偿率以及肝细胞癌的发生率。
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（2015-11-25 收稿 2015-12-30 修回）
（责任编委 王永怡 本文编辑 张云辉）
·导向与述评·
Interpretation of the Chinese guideline of prevention and treatment for hepatitis C (2015 updated version)
JI Dong, YOU Shao-li, XIN Shao-jie*
Liver Failure Treatment and Research Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China
*Corresponding author, E-mail: xinshaojie302@163.com
[Abstract]This article focuses on the issues related to epidemiology, diagnosis, when to initiate therapy, anti-HCV medications, selection of appropriate treatment regimens, treatment strategies for specific patients and follow-up in the Chinese guideline of prevention and treatment for hepatitis C (2015 updated version), so as to help to use the guideline better in clinical practice.
[Key words]hepatitis C; HCV; patients; guidebooks
[通讯作者]辛绍杰，E-mail: xinshaojie302@163.com
[基金项目]国家自然科学基金（81202330）；国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002004-005）
DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.01.002
[文献标志码][中国图书资料分类号] R512.63 A
[文章编号]1007-8134(2016)01-0020-04
