舌下给药研究进展

梁 硕，李超英

(长春中医药大学，长春130117)



舌下给药研究进展

梁 硕，李超英*

(长春中医药大学，长春130117)

目前，舌下给药途径的主要剂型有舌下片、滴丸、溶液制剂、栓剂等，具有吸收迅速、避免首过效应、生物利用度高、用药方便、患者依从性好等特点，临床应用于防治疼痛和心脏等急症疾病，具有速效和高效的作用。

舌下给药；剂型；速释；研究进展

舌下给药是近年来发展较快的非胃肠道给药途径，该给药途径的优点：1)通过舌下和颊部等毛细血管，经颈静脉和上腔静脉直接流入心脏进入全身血液循环，不受肝肠首过效应的影响，从而提高生物利用度；2)药物直接进入血液循环，可以避免被胃肠道中的酸和酶分解破坏，保持药效；3)服用方便，患者依从性较好；4)药物释放快，起效快，可迅速达到治疗效果；适用于需要快速而且比较紧急的疾病。例如，心绞痛患者，在使用硝酸甘油舌下片后，几分钟内即可见效。

1 舌下给药的剂型及制备方法

目前，舌下给药剂型有传统剂型、新剂型和新技术应用，主要有舌下片、滴丸和溶液制剂等。

1．1 舌下片 舌下片是一种将药片置于舌下，无需用水送服，药物快速溶化，经舌下黏膜吸收发挥全身作用。舌下片制剂药物和辅料应易溶，化药居多，中药制剂较少。吴亚利等[1]研制的枸橼酸西地那非速崩舌下片，采用薄荷醇、樟脑、麝香草酚为升华剂，以碳酸氢铵为致孔剂，制备成型的片剂在60 ℃下真空干燥除去致孔剂，药片孔隙率明显提高，选择口感较好的甘露醇为填充剂，制备的舌下片达到快速崩解、快速释放的目的。尼莫地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有扩血管和抗缺血作用，是目前脑血管疾病治疗的首选药物之一，但该药物存在两个主要问题：溶解性差、溶出速度慢，存在严重首过效应、生物利用度低。苏卫等[2]结合固体自微乳化给药系统[3-4]和舌下黏膜给药系统的两种优势，研制尼莫地平固体自微乳化舌下速溶片，达到促进药物快速溶解、释放和吸收，避免了首过效应，提高药物生物利用度。 目前，舌下片制剂辅料主要有交联聚维酮(PVPP-XL10)、聚维酮(PVP-K30)、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、阿司帕坦等[1]。其制备方法有粉末直接压片法、湿法制粒法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等。

1．2 滴丸 滴丸剂指固体或液体药物与适当物质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂，具有速效、高效、长效的优势，一般含服5～15 min就能起效，最多不超过30 min，制备工艺简单，生产效率高，使药物高浓度到达靶器官，迅速起效。滴丸种类有速效高效滴丸剂、缓释控释滴丸、溶液滴丸、包衣滴丸、脂质体滴丸、肠溶衣滴丸等。复方丹参滴丸的主要成分为丹参素、三七和冰片，已经被广泛应用于治疗冠心病、高血压、心脏病和糖尿病等。邢强[5]将阿司匹林和复方丹参滴丸进行对比治疗冠心病，复方丹参滴丸组总效率明显高于阿司匹林组，可以有效缓解胸闷、降低心绞痛发作次数，具有良好的临床效果。范国颖等[6]采用复方丹参滴丸治疗高血压、心脏病，显著扩张血管、降低血管阻力、抑制血小板活化作用，不仅有效改善患者心功能，又进一步控制患者血压水平。史丽等[7]将单独服用阿伐他汀钙与复方丹参滴丸联用阿伐他汀钙治疗2型糖尿病伴颈动脉粥样硬化进而进行对比，复方丹参滴丸联用阿伐他汀钙组可以有效调节患者的脂质代谢，降低患者的双侧颈动脉内膜中层厚度和双侧颈总动脉平均内径，改善颈动脉血流情况，对治疗2型糖尿病具有明显干预作用，效果显著。

1．3 其他

1．3．1 溶液制剂 惊厥是儿科临床常见急症。包克珍等[8]舌下给药方法是：一次性注射器抽取适量安定药液，去掉针头将注射器乳头置于舌下后注入。小儿惊厥发作需防止舌咬伤，撬开牙关置牙垫即可同时注入舌下。舌下给药治疗儿科惊厥临床应用方便安全，止惊快速有效，值得临床推广。中药制剂用于舌下给药治疗效果同样显著。郭丹泵等[9]采用舌下给药中药汤剂合并静脉用药治疗高血压、脑出血急性患者50例，无1例因舌下给药中药制剂出现不良反应而中断治疗，操作简便，吸收迅速，更好的控制了病情，明显改善意识障碍、失语，有助于神经功能缺损的恢复，降低病死率、致残率，很大程度提高患者生活质量，为抢救此类患者提供了一种新方法。

1．3．2 栓剂 王奇年[10]采用舌下含服卡孕栓预防宫缩弛缓所引起的产后出血，使用后，未出现血压升高、恶心等不良反应，而且舌下含服的卡孕栓通过舌下静脉迅速吸收起到促进子宫收缩作用，比经直肠、阴道给药起效时间更短、安全、简便，具有良好的应用前景。樊新星等[11]采用舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血，效果与阴道相似，但更方便安全，其效果优于缩宫素。

1．4 不同给药途径对比 舌下给药途径明显优于一些其他给药途径。朱艳丽[12]将硝酸甘油舌下含服和喷雾吸入治疗稳定型心绞痛进行了对比，由于舌下给药途径对硝酸甘油类药物吸收显著，不经肠壁和肝的首过效应而迅速直接进入体循环，半衰期短；而喷雾给药进入血液的药量差异性大，半衰期较长，表明舌下含服优于喷雾给药，能早期控制心绞痛临床症状。

2 药效动力学及常用疾病

舌下给药制剂已经广泛应用于心脑血管药物、镇痛药物、儿科药物、妇科药物等，在各科各种疾病中得到了很好的应用，并且在防治疾病上发挥着不可替代的作用。

2．1 急症 急症治疗需迅速解除病症，一般来说肌肉注射或静脉给药是急救的首选方法，但肌肉注射或静脉注射如果处理不当易产生全身性或局部性的感染，也会引起注射部位疼痛及刺激，并且需要有医护人员操作，应用上受到一定的医疗限制，不适用于医院外发病的患者。舌下给药有方便、吸收迅速等特点，可用于急症的治疗。通过临床观察发现，患者舌下含服硝苯吡啶腹痛可在几分钟内明显减轻，用于治疗急性胃肠道系统的痉挛性疼痛，可以代替肌肉注射或静脉注射。

2．2 心脑血管疾病 心脑血管疾病是一种严重威胁人类健康的疾病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。目前，开展了普通片剂改为舌下片的研究。盛芳芳等[13]将舒胸片改为舒胸舌下片，在临床上更好的治疗冠心病、心绞痛、心律失常等疾病。

2．3 镇痛及抗肿瘤 癌性疼痛是肿瘤患者中最常见的症状。盐酸丁丙诺啡舌下片[14-15]可有效缓解癌症带来的痛苦。盐酸二氢埃托啡舌下片[16]镇痛作用是吗啡的500～1 000倍。牛蒡子苷元是由牛蒡子中提取的木质素类化合物，具有抗菌、抗肿瘤等药理作用，在临床应用前的药代动力学研究中，牛蒡子苷元的口服给药及微乳制剂生物利用度极低。薛芳喜等[17]对牛蒡子苷元舌下片口腔黏膜进行了刺激性实验，金黄地鼠正常及破损口腔黏膜均无明显刺激作用，绝对生物利用度可达到70%以上，因此，开展牛蒡子苷元舌下片研究。

2．4 失眠 2011年11月23日美国食品药品管理局(FDA)批准酒石酸唑吡坦舌下片[18]用于治疗半夜醒后难以再入眠的失眠病症，该药是 FDA 批准的首个用于治疗此种适应症的药物。此药的应用能有效的改善失眠患者的睡眠质量，从而提高生活质量。

2．5 儿科 在患儿进行视网膜病变[19]眼底检查术时采用七氟醚吸入全麻，阿托品舌下给药是小儿全麻常用的麻醉前用药，可以减少呼吸道分泌物，抑制反射性心动过缓。

2．6 妇科 产后出血是分娩期严重的并发症，是导致孕产妇死亡的四大原因之一。张春伟[20]采用卡前列甲脂栓组、米索前列腺醇舌下给药组与卡前列甲脂栓联用米索前列腺醇舌下给药组预防产后出血，研究结果表明，术后2 h和24 h内的出血量有显著减少，与两种药物的单独使用相比，联用的效果更为显著，使用后可以有效促进子宫收缩，降低产后出血量，能够较好的预防产后出血，不良反应少，安全性高。

3 展望

近年来，舌下给药及其剂型不断发展，引起人们的重视，其优点也不断被人们认可。舌下给药通过口腔黏膜被释放和吸收进入体内，避免了胃肠道及肝脏首过效应，提高了药物生物利用度，患者的依从性较好，服用方便，避免了其他速释制剂，如肌肉注射或静脉注射的医疗限制。舌下片、滴丸以及不断增加的新剂型在临床上应用广泛，适用人群不断增加，对于治疗急症、儿科、妇科等疾病发挥着积极的作用。将口服给药、静脉注射给药等途径改变为舌下给药途径具有良好的应用前景。但是，舌下给药制剂的制备工艺和质量评价有待进一步的深入和完善，局部刺激性研究有待加强。目前，舌下给药途径的化药居多，中药制剂较少，应开展中药制剂舌下给药途径的研究。

[1]吴亚利,毛士龙.枸橼酸西地那非速崩舌下片的制备及质量评价[J].中国药业,2014(11):41-44.

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[3]KIM G G,POUDEL B K,MARASINI N,et al.Enhancement of oral bioavailability of fenofibrate by solid self-microemulsifying drug delivery systems[J].Drug Development and Industrial Pharmacy,2013,39(9):1431-1438.

[4]CHEN ZQ,LIU Y,ZHAO JH,et al.Improved oral bioavailability of poorly water-soluble indirubin by a supersaturatable self-microemulsifying drug delivery system[J].Int J Nanomedicine,2012(7):1709.

[5]邢强.复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效观察[J].医学理论与实践,2016(5):598-599.

[6]范国颖,李谨俐.复方丹参滴丸治疗高血压心脏病的临床分析[J].中国中医药现代远程教育,2016,14(5):79-80.

[7]史丽,刘俊峰,谷君,等.复方丹参滴丸联用阿托伐他汀钙对2型糖尿病伴颈动脉粥样硬化的干预效果[J].中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(15):1705-1707.

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[11]樊新星,李伦瑾,孙山.舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血疗效与安全性系统评价[J].中国药业,2016(15):19-23.

[12]朱艳丽.硝酸甘油舌下含服和喷雾吸入用于稳定型心绞痛患者发作治疗对比研究[J].当代医学,2016,22(3):11-13.

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Research progress of tongue delivery

LIANG Shuo,LI Chaoying*

(Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)

At present,the main dosage forms of the drug delivery route under the tongue are under the tongue tablets,dropping pills and so on that have the characteristics of rapid absorption,avoid the first over effect,high bioavailability,convenient use,good patient compliance and so on.It is used in the prevention and treatment of pain and heart disease,such as acute disease,with quick acting and effective.

under tongue to medicine;dosage form;quick release;research progress

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.06.073

吉林省医药健康产业发展引导项目(201603066YY)。

梁 硕(1991-)，女，硕士研究生，主要从事药物分析与检验。

R452

A

2095-6258(2016)06-1309-03

辑：张海洋

2016-09-11)

*通信作者：李超英，女，教授，博士研究生导师，电话-13504417829，电子信箱-chaoying_li@126.com