金龙胶囊联合TACE治疗肝癌随机对照试验的系统评价＊

马文华，李 娜，邹长鹏，郭 英，安永辉

（河北医科大学第一医院肿瘤科 石家庄 050000）

金龙胶囊联合TACE治疗肝癌随机对照试验的系统评价＊

马文华，李 娜，邹长鹏，郭 英，安永辉＊

（河北医科大学第一医院肿瘤科 石家庄 050000）

目的：评价金龙胶囊联合肝动脉栓塞化疗（TACE）与单独TACE对中晚期肝癌患者有效性、安全性。方法：电子检索 Cochrane 图书馆临床对照试验资料库（CCTR）、PubMed（1994年-2015年2月）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978年-2015年2月）、 中文科技期刊全文数据库（CNKI，1994年-2015年2月）、Embase（1994年-2015年2月）。根据纳入排除标准筛选文献，按照 Cochrane推荐的质量评价标准对纳入研究进行质量学评价。结果：共纳入10篇平行随机对照试验，1篇采用信封法，均未采用盲法。2篇报道了病历完成情况，未行意向性分析（ITT）,其他文献未对病例完成情况进行说明，所有文献对有效率进行比较，结果有统计学意义[RR=1.30，95%CI（1.15，1.47）]；患者的肝功能Child-pugh分级改善率有统计学意义[RR=1.37，95%CI（1.15，1.62）]；生存质量评价结果示[RR=1.58，95%CI（1.20，2.07）]；TACE联合金龙胶囊改善了患者的生存质量[MD=6.97，95%CI（4.41，9.52）]；结果示6月、1年、2年生存期分别为[RR=1.10，95%CI（0.98，1.23）]、[RR=1.18，95%CI（0.99，1.41）]、[RR=1.31，95%CI（0.97，1.79）]，无统计学意义，未能改善患者生存；联合组减轻了患者消化道反应[RR=0.54，95%CI（0.34，0.85）]；白细胞下降率[RR=0.62，95%CI（0.29，1.35）]，无统计学意义，联合组未改善白细胞下降率。结论：TACE联合金龙胶囊可以提高有效率，改善患者生活质量及肝功能。

临床试验 金龙胶囊 原发性肝癌 肝动脉栓塞化疗

我国乙型肝炎发病率高，因此导致原发性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）发病率亦高，总数占全世界发病率的50%[1]，大部分为肝细胞肝癌，我国肝癌病人多数发现时已处于中晚期，失去手术切除时机。对于此类患者，最有效治疗手段是肝动脉栓塞介入化疗[2]；金龙胶囊可用于肝癌各个时期，是以鲜活动物药（如：守宫、金钱白花蛇）所组成的一种新型广谱抗癌药物，金龙胶囊具有破瘀散结，解郁通络作用，减少肿瘤血管生成，抑制癌瘤转移与复发，提高机体免疫力，改善临床症状等作用[3]，金龙胶囊是目前唯一被批准用于肝癌TACE辅助治疗的中药。本研究对金龙胶囊对肝癌行TACE辅助治疗的临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）进行系统评价，以评估金龙胶囊在肝癌治疗中的作用。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①RCT试验。②研究对象：年龄＞18岁，经影像学或病理确诊的原发性肝癌患者；至少有一个可测量、可评估的肿瘤病灶；预计生存期＞3月；ECOG评分0-2分或Karnofsky评分在60分以上。③干预措施：试验组采用TACE联合金龙胶囊治疗，金龙胶囊至少服用30天，对照组单用TACE治疗。

1.2 排除标准

孕期及哺乳期妇女；肝、肾功能不全及严重心、肺疾病不能耐受手术患者；对常用造影剂过敏者；孕妇及精神病患者；治疗期间接受其他全身化疗或放疗。

1.3 结局指标

①有效率（WHO 或RECIST）：RR=CR+PR。②Child-pugh分级改善率：由C级降为B、A级，B降为A级。③生活质量评价（KPS评分）：改善：增加10分以上，降低：减少10分以上；或治疗前后评分均数比较。④生存率（6月、1年、2年）:自患者治疗之日起随访6月、1年、2年生存期。⑤不良反应评价:按照WHO毒性反应分度标准进行评价。

1.4 检索策略

电子检索 Cochrane 图书馆临床对照试验资料库、PubMed（1994年-2015年2月）、中国生物医学文献数据库（1978年-2015年2月）、Embase（1994年-2015年2月）数据库检索文献语种为中文和英文。并对参考文献进行追溯检索。

1.5 资料提取及质量评价标准

1.5.1 资料提取

所有工作人员评价前均学习了Meta分析流程，并对本实验纳入、排除标准，文献评价标准有正确了解，充分理解系统评价的概念、方法学和技术。由2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，首先排除明显不符合纳入标准的文献后，然后对可能符合纳入标准的文献进行阅读全文，确定是否符合纳入标准，而后两位研究员交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定文献，进行分析讨论论或由第3位研究者协助解决,决定其是否纳入Meta分析。

图1 偏倚风险图

资料提取表格内容主要包括：一般信息，包括编号、评价员、文献题目、作者、原始文献出处、文献种类和是基金资助情况；患者的一般情况，包括平均性别、年龄；干预措施包括所用药物及方法、药物剂量、干预时间、随访周期；临床结局指标。

1.5.2 质量评价标准

根据Cochrane 系统评价员手册5.0版推荐的质量评价标准评价纳入研究质量进行质量学评价。主要从6个方面进行评价，随机分配产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无选择性报告结果、其他偏倚。对于每一个条目有3个评价级别，yes、no、unclear。yes，意味着轻度偏倚； no，意味着高度偏倚。当文献中没有充足的细节详细报告，或风险未知，或该条目与研究结果不相关是unclear，意味着中度偏倚。质量评价由2位研究者独立完成并交叉核对如有分歧，进行讨论或由第3位研究者协助解决。

1.5.3 统计方法

应用Cochrane系统提供的Revman 5.0进行统计分析，此软件可对文献同时行质量学评价及数据合并分析，在无临床异质的条件下，当试验之间存在统计学异质性时，使用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。异质性检验水准设为P＞0.05。若试验间存在临床异质性，则资料不做合并分析。潜在的发表偏倚用漏斗图表示。

2 结果

2.1 检索结果

共检索相关文献65篇（中文文献64篇，英文文献1篇），重复文献2篇，根据纳入、排除标准，最终纳入10篇。

2.2 质量评价：

共纳入914例患者，试验干预措施均为TACE联合金龙胶囊，均为随机对照试验，2篇文献[4，5]提及应用随机数字表，其余仅提及随机，未说明随机序列产生方法，1篇文献应用信封法[6]，余所有文章均未提及实施分配隐藏。所有文献均未采用了盲法。1篇文献[4]报道患者均完成临床试验，无脱落失访，1篇文献[7]报道失访，文中未提及行意向性分析，1篇文献[8]未描述基线情况，其余文献[9-13]均对两组基线情况进行比较，无统计学意义，保证了组间基线平衡,组间平衡具有可比性，所有文献均对生存率及生活质量进行比较（见图1、图2）。

2.3 结果

2.3.1 患者的有效率

10个研究[4-13]均对有效率进行比较，结果示RR值=1.30，95%CI（1.15，1.47），有统计学意义，金龙胶囊联合TACE提高了有效率（见图3）。

2.3.2 患者的肝功能Child-pugh分级改善率

共纳入3个研究[8，10，12]，结果示RR值=1.37，95%CI（1.15，1.62），有统计学意义，金龙胶囊联合TACE提高了肝功能Child-pugh分级改善率（见图4）。

2.3.3 生存质量评价

研究共分2个亚组进行统计分析，第一亚组纳入3个研究[5，6，10]以KPS评分提高10分为改善，结果示RR值=1.58，95%CI（1.20，2.07）；第二亚组以治疗后KPS评分均数进行比较，结果示MD值=6.97，95%CI（4.41，9.52），联合组改善率患者生存质量（见图5、图6）。

2.3.4 生存率

共纳入2个研究[7，10]，结果示6月、1年、2年生存期分别为RR值=1.10，95%CI（0.98，1.23）、RR值=1.18，95%CI（0.99，1.41）、RR值=1.31，95%CI（0.97，1.79），无统计学意义，联合组未带来生存获益（见图7）。

2.3.5 不良反应

消化道不良反应：纳入3个研究[9，11，13]，结果显示RR值=0.54，95%CI（0.34，0.85），有统计学意义，联合组降低了消化道反应（见图8）。

图2 偏倚风险总结图

图3 金龙胶囊联合TACE有效率比较

白细胞下降率：纳入3个研究[5，8，13]，结果显示RR值=0.62，95%CI（0.29，1.35），无统计学意义，联合组未改善白细胞下降率（见图9）。

2.3.6 发表性偏倚

漏斗图分析（见图10）显示漏斗图对称，提示无明显发表性偏倚存在。

3 讨论

目前中西医结合正成为治疗肿瘤的一个重要模式。金龙胶囊是目前唯一被批准用于联合TACE治疗的药物，TACE是目前治疗中晚期肝癌最有效的治疗方式，故对其两者联合应用进行进行系统评价，为金龙胶囊联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌提供临床证据。

图4 金龙胶囊联合TACE Child-pugh比较

图5 金龙胶囊联合TACE生存质量比较

图6 金龙胶囊联合TACE生存质量比较

本研究检索了主要的中英文数据库，并对纳入文献进行了严格的质量评价，共纳入了10个符合纳入标准的随机对照临床试验，Meta分析显示金龙胶囊联合TACE有一定治疗价值。本次研究中10篇文献合并分析显示瘤体变化有效率,TACE基础上联合金龙胶囊提高了有效率[RR=1.30，95%CI（1.15，1.47）]，有统计学意义（见图3）。3个研究表明金龙胶囊能提高肝功能Child-pugh分级改善率，3个研究表明金龙胶囊能提高患者生活质量。3个研究统计分析结果显示金龙胶囊降低了消化道反应，但并未降低白细胞下降率；2个研究对生存期进行了比较，金龙胶囊未带来生存获益，建议再行多中心、大样本的临床试验提高金龙胶囊证据水平，通过Meta分析，证实了金龙胶囊联合TACE在晚期肝癌治疗中的意义与价值。

图7 金龙胶囊联合TACE 6月、1年、2年生存率比较

图8 金龙胶囊联合TACE消化道反应比较

图9 金龙胶囊联合TACE白细胞下降率反应比较

图10 漏斗图

本研究的局限性：按照Cochrane 系统评价员手册5.0版推荐的质量评价标准评价对纳入文献进行质量学评价，10篇文献方法学部分质量均较低；对文献的6个方面进行评价，只有2篇文献[4，5]提及应用随机数字表，1篇文献应用信封法[6]实施分配隐藏，均未采用盲法。2篇文献[4，7]报道病历完成情况，文中未提及行意向性分析。

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Efficacy and Safety of Jinlong Capsule and Transcatheter Arterial Chemoembolization for Primary Hepatic Carcinoma: A Systematic Review

Ma Wenhua, Li Na, Zou Changpeng, Guo Ying, An Yonghui
(The First Hospital of Hebei Medicine University, Shijiazhuang 050000, China)

The aim of the study was to perform a meta-analysis to evaluate therapeutic efficacy and safety of Jinlong Capsule (JLC) and transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in primary hepatic carcinoma. Published literatures were retrieved in Cochrane controlled trials register (CCTR)，Pubmed (1994 - Feb. 2015), Chinese biomedical database (CBM, 1978 - Feb. 2015), CNKI (1994 - Feb. 2015) and Embase (1994 - Feb. 2015) , and screened according to inclusive and exclusive criteria. Literature quality evaluation was performed relying on Cochrane Handbook version 5.0. As a result, included in the studies were ten randomized parallel controlled trials: all the studies were non-blind, one of them used envelope method; two studies described the completion of medical record yet missing the ITT analysis, while other literatures did not mention any medical record stage. Outcomes of efficacy rate were compared and presented significant differences among groups in the ten studies (Relative Risk (RR), 1.30; 95% Confidence Interval (CI), 1.15-1.47). Hepatic function index, called Child-pugh grade, was improved after treatment (RR, 1.37; 95%CI, 1.15-1.62). KPS scores, known as a kind of quality of life evaluation, showed that the RR value was 1.58 with the 95%CI ranging from 1.20 to 2.07. Combination therapy between JLG and TACE improved the quality of life significantly (MD, 6.97; 95%CI, 4.41-9.52). Meta-analysis outcomes of six-month, one-year and five-year survival showed JLG’s failure in improving the survival rate (RR, 1.10; 95%CI , 0.98-1.23; RR, 1.18; 95%CI, 0.99-1.41; RR, 1.31; 95%CI, 0.97-1.79, respectively). Digestive tract reaction was alleviated through JLG and TACE treatment (RR, 0.54; 95%CI, 0.34-0.85). However, JLG and TACE treatment did not decrease bone marrow toxicity (RR, 0.62; 95%CI, 0.29-1.35). In conclusion, JLG and TACE therapy increased the therapeutic efficacy, and improved the quality of life and hepatic function in primary hepatic carcinoma patients.

Clinical trials, Jinlong capsule, primary hepatic carcinoma, transcatheter arteral chemoembolization

10.11842/wst.2016.04.023

R273

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2015-09-19

修回日期：2015-11-16

＊ 通讯作者：安永辉，教授，主要研究方向：肿瘤微创治疗。