基于神经网络算法的中药制剂处方流动性预测模型研究＊
2016-03-20杜若飞赵立杰
杜若飞，赵立杰，冯 怡
（上海中医药大学 中药现代制剂技术教育部工程研究中心 上海 201203）
基于神经网络算法的中药制剂处方流动性预测模型研究＊
杜若飞＊＊，赵立杰，冯 怡
（上海中医药大学 中药现代制剂技术教育部工程研究中心 上海 201203）
目的：通过建立混合过程中物料流动性变化规律的神经网络模型，预测任意以微晶纤维素为稀释剂的中药处方流动性。方法：以五倍子、金钱草浸膏粉为模型药物，将其与4种不同型号的微晶纤维素按不同比例均匀混合，分别测定混合前后各粉体的松密度、振实密度，并计算豪斯纳比率和压缩度以表征流动性，在此基础上运用神经网络算法建立混合过程中流动性变化规律的数学模型，进而预测任意以微晶纤维素为稀释剂的中药处方流动性。结果：通过预测结果与实验结果的比较发现，神经网络预测模型具有较高的拟合度和良好的预测效果。
中药处方 微晶纤维素 松密度 振实密度 流动性 神经网络
在中药固体制剂的生产中，制剂原料的流动性对产品质量有重要影响[1]，如流动性差的物料，在胶囊剂填充时造成装量差异；在干法制粒时，原料的流动性差易造成胚片密度不均，从而降低药物的稳定性和有效性[2，3]。因此，表征制剂原料的流动性对筛选处方，保证产品质量和稳定性具有指导意义。然而，表征流动性需要经过筛分、混合、测量松密度和振实密度等操作过程，筛选制剂处方时每选择一种辅料都需要重复一次上述过程，不仅费时费力，而且会造成原料的浪费。如果建立一个能够预测处方流动性的数学模型，对添加不同种类、不同比例辅料制剂处方的流动性进行准确预测，则可以快速筛选出最优处方，不仅可以节省原辅料，同时也可大大缩短处方药的研发时间。这种通过建立数学模型预测和设计药物处方和工艺的思路与国际上流行的QbD理念完全吻合。在该方向上，国内上海中医药大学的冯怡教授的研究团队在中药固体制剂的各个领域均进行了较为系统的研究[4，5]，如探讨中药吸湿性与制剂工艺相关性的研究[6-8]，中药物理属性与干法制粒[9-11]、压片工艺相关性[12-17]等，并初步建立了可运行的专家系统，为中药制剂实现QbD提供了新思路。本文以五倍子和金钱草浸膏粉为制剂原料，以4种常用的微晶纤维素为稀释剂，测量其按照不同比例混合后的流动性数据，运用神经网络算法建立松密度、振实密度变化规律的数学模型，以此为基础计算豪斯纳比率和压缩度，从而预测混合粉体的流动性。
1 实验材料
1.1 药品与试剂
五倍子提取物（宁波立华制药有限公司，批号：20120501）；金钱草提取物（宁波立华制药有限公司，批号：20120201）；AvicelDG（美国FMC公司惠赠）；CeolusKG802（日本旭化成公司惠赠）；CeolusPH301（日本旭化成公司惠赠）；MCCWJ101（安徽山河药用辅料有限公司，批号：111201）。
1.2 仪器设备
FA1004N电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；RPM mini2三维混合机（德国J. Engelsmann AG公司）；BT-1000型粉体综合特性测试仪（丹东市百特仪器有限公司）；R2013a版MATLAB/SIMULINK软件（美国MathWorks公司）。
2 实验方法
2.1 原料混合
采用三维混合机将五倍子提取物、金钱草提取物与4种微晶纤维素分别按照质量比5、10、20、40、60、80%的比例混合，混合转速为40 rpm，混合时间为10 min，共得到48个处方。
2.2 松密度（ρb）的测定
预先精密称定密度金属容器（容积用100 cm3）的质量，计算质量G0，再通过振动筛加入样品，当粉末充满金属密度容器后停止加料，用刮板将多余的粉体刮出，并用毛刷清除容器外部粉末，精密称定，计算总质量G1，按如下公式计算：
2.3 振实密度（ρt）的测定
通过振动筛加入样品，开启震动5 min至容器内样品高度不发生变化，精密称定总质量G2。按如下公式计算：
2.4 豪斯纳比率（HR）
豪斯纳比率定义为粉体振实密度和松密度之比，反映了粉体压缩性和流动性，同样通过大小来评价粉体流动性的方法，即粉体越大，可压缩性越强，流动性越差。按如下公式计算：
2.5 压缩度（Cp）的计算
Cp使用BT-1 000型粉体综合特性测试仪测试，计算松密度ρb与振实密度ρt。计算公式如下：
3 实验结果
表1 中药浸膏粉和微晶纤维素的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
表1 中药浸膏粉和微晶纤维素的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
制剂原料ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子浸膏粉0.442 6±0.010 3 0.750 3±0.000 3 1.70 41.01金钱草浸膏粉0.454 5±0.002 5 0.709 2±0.001 4 1.56 35.91 AvicelDG 0.354 6±0.001 80.523 7±0.001 7 1.48 32.29 CeolusKG802 0.254 2±0.008 0 0.394 0±0.002 6 1.55 35.48 CeolusPH301 0.409 7±0.001 4 0.586 5±0.002 0 1.43 30.15 MCCWJ101 0.447 1±0.003 8 0.678 4±0.002 5 1.52 34.09
表2 不同比例AvicelDG与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n= 3）
表2 不同比例AvicelDG与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n= 3）
五倍子+AvicelDG ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%AvicelDG 0.481 5±0.002 8 0.797 6±0.003 6 1.66 39.63五倍子+10%AvicelDG 0.484 5±0.003 8 0.801 0±0.003 8 1.65 39.52五倍子+20%AvicelDG 0.463 7±0.013 40.769 5±0.007 5 1.66 39.74五倍子+40%AvicelDG 0.456 1±.007 3 0.734 8±0.001 9 1.61 37.92五倍子+60%AvicelDG 0.429 0±0.010 4 0.664 3±0.002 1 1.55 35.42五倍子+80%AvicelDG 0.393 3±0.004 9 0.592 2±0.001 3 1.51 33.58
表3 不同比例CeolusKG802与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
表3 不同比例CeolusKG802与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
五倍子+CeolusKG802 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%CeolusKG802 0.479 2±0.008 2 0.804 2±0.001 2 1.68 40.41五倍子+10%CeolusKG802 0.463 6±0.011 4 0.781 3±0.000 9 1.69 40.66五倍子+20%CeolusKG8020.4433±0.0009 0.743 5±0.000 9 1.68 40.38五倍子+40%CeolusKG802 0.400 1±0.005 3 0.653 5±0.003 4 1.63 38.77五倍子+60%CeolusKG802 0.354 7±0.001 6 0.555 2±0.002 9 1.57 36.12五倍子+80%CeolusKG802 0.300 9±0.002 0 0.463 7±0.002 2 1.54 35.10
表4 不同比例CeolusPH301与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
表4 不同比例CeolusPH301与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
五倍子+CeolusPH301 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%CeolusPH301 0.491 3±0.006 8 0.823 1±0.001 5 1.68 40.31五倍子+10%CeolusPH301 0.497 5±0.005 4 0.821 4±0.001 6 1.65 39.44五倍子+20%CeolusPH3010.494 7±0.004 6 0.814 2±0.001 7 1.65 39.24五倍子+40%CeolusPH301 0.498 3±0.004 9 0.795 0±0.000 2 1.60 37.32五倍子+60%CeolusPH301 0.486 4±0.000 9 0.753 6±0.001 2 1.55 35.46五倍子+80%CeolusPH301 0.473 8±0.005 6 0.680 8±0.000 4 1.44 30.40
表5 不同比例的MCCWJ101与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）
表5 不同比例的MCCWJ101与五倍子浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）
五倍子+MCCWJ101 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%MCCWJ101 0.485 8±0.000 5 0.820 8±0.000 6 1.69 40.81五倍子+10%MCCWJ101 0.476 2±0.007 6 0.802 2±0.004 3 1.68 40.64五倍子+20%MCCWJ101 0.467 6±0.007 8 0.785 4±0.005 4 1.68 40.47五倍子+40%MCCWJ101 0.449 3±0.005 1 0.741 0±0.002 9 1.65 39.37五倍子+60%MCCWJ101 0.410 5±0.003 9 0.660 7±0.000 2 1.61 37.87五倍子+80%MCCWJ101 0.368 3±0.001 0 0.583 5±0.001 1 1.58 36.87
表6 不同比例的AvicelDG与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
表6 不同比例的AvicelDG与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
金钱草+AVICELDG ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金钱草+5%AvicelDG 0.451 9±0.008 3 0.704 7±0.009 2 1.56 35.88金钱草+10%AvicelDG 0.444 4±0.000 7 0.692 2±0.000 9 1.56 35.79金钱草+20%AvicelDG0.443 0±0.005 3 0.674 8±0.002 3 1.52 34.35金钱草+40%AvicelDG 0.418 3±0.000 3 0.634 6±0.001 5 1.52 34.09金钱草+60%AvicelDG 0.402 2±0.003 2 0.596 8±0.002 0 1.48 32.60金钱草+80%AvicelDG 0.374 3±0.000 6 0.553 2±0.002 4 1.48 32.34
表7 不同比例的CeolusKG802与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）
表7 不同比例的CeolusKG802与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）
金钱草+CeolusKG802 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金钱草+5%CeolusKG802 0.443 8±0.000 2 0.692 9±0.000 7 1.56 35.96金钱草+10%CeolusKG802 0.434 4±0.004 1 0.664 6±0.000 9 1.53 34.64金钱草+20%CeolusKG8020.409 3±0.003 8 0.625 9±0.001 6 1.53 34.60金钱草+40%CeolusKG802 0.363 6±0.000 2 0.554 1±0.000 1 1.52 34.38金钱草+60%CeolusKG802 0.320 7±0.000 4 0.486 9±0.003 0 1.52 34.13金钱草+80%CeolusKG802 0.279 0±0.000 2 0.423 3±0.001 6 1.52 34.10
表8 不同比例的CeolusPH301与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
表8 不同比例的CeolusPH301与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）
金钱草+CeolusPH301 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金钱草+5%CeolusPH301 0.457 8±0.001 1 0.697 0±0.002 7 1.52 34.32金钱草+10%CeolusPH301 0.461 1±0.001 1 0.695 7±0.003 6 1.51 33.72金钱草+20%CeolusPH3010.458 3±0.005 6 0.684 4±0.002 0 1.49 33.04金钱草+40%CeolusPH301 0.450 7±0.006 6 0.661 8±0.001 4 1.47 31.90金钱草+60%CeolusPH301 0.438 1±0.002 4 0.625 2±0.001 9 1.43 29.93金钱草+80%CeolusPH301 0.421 1±0.002 6 0.596 4±0.001 9 1.42 29.40
表9 不同比例的MCCWJ101与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）
表9 不同比例的MCCWJ101与金钱草浸膏粉混合粉体的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）
金钱草+MCCWJ101 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金钱草+5%MCCWJ101 0.455 8±0.003 0 0.703 0±0.001 2 1.54 35.17金钱草+10%MCCWJ101 0.447 7±0.002 3 0.690 5±0.000 5 1.54 35.16金钱草+20%MCCWJ1010.441 2±0.001 8 0.676 5±0.000 3 1.53 34.78金钱草+40%MCCWJ101 0.417 1±0.001 1 0.638 5±0.0005 1.53 34.68金钱草+60%MCCWJ101 0.391 6±0.001 1 0.599 1±0.000 1 1.53 34.64金钱草+80%MCCWJ101 0.358 1±0.001 7 0.547 5±0.000 5 1.53 34.59
4 数据分析
编程前将实验数据保存为SMDZSMDYSD. xlsx格式的Excel文件。文件中按照AvicelDG、CeolusKG802、CeolusPH301、MCCWJ101的顺序将所有含量、松密度、振实密度的数据依次排列。运用的建模软件为Matlab 2013，建模方法为BP神经网络算法。经系统编程后，由计算机完成神经网络建模。如图1所示，神经网络在预测松密度的过程中设定输入层为3组参数，分别为中药浸膏粉的松密度、辅料所占百分比、混合粉体的松密度，经过多次尝试后隐藏层节点数设为15，输出层为混合粉体的松密度。如图5所示，在预测振实密度的过程中设定输入层也为3组参数，分别为中药浸膏粉的振实密度、辅料所占百分比、混合粉体的振实密度，经过多次尝试后隐藏层节点数设为20，输出层为混合粉体的振实密度。
建模结果如下：
图2、6为神经网络模型的回归分析，包括训练、测试、验证以及所有数据的回归分析，结果显示：松密度预测模型的相关性均大于0.97，振实密度预测模型的相关性均大于0.96，相关性非常好。
图3、7是误差直方图，是实验值和预测值的差值，从图中可以看出：大部分数据分布在0误差周围，这说明预测值和实验值之间的差值较小。
图4中红色线条为松密度神经网络模型的预测值，蓝色点代表松密度的实测值，图8中红色线条为振实密度神经网络模型的预测值，蓝色三角代表振实密度的实测值，结果显示：松密度、振实密度的预测值与真实值具有较高重合度，说明两个神经网络模型拟合效果良好。
4.1 神经网络模型预测松密度的结果
4.2 神经网络模型预测振实密度的结果
图1 松密度神经网络预测模型的网络结构
图2 松密度神经网络预测模型的回归分析
图3 松密度神经网络预测模型误差直方图
图4 神经网络预测的松密度与实验松密度比较图
图5 振实密度神经网络预测模型的网络结构
5 讨论
根据模型拟合所得到的松密度与振实密度，即可计算处方的压缩度与豪斯纳比率，从而评价处方的流动性。应用该模型预测新的中药制剂处方的流动性，只需输入中药制剂原料（中药浸膏粉）的松密度与振实密度，设定由低到高一系列目标载药量，即可得到以“AvicelDG、CeolusKG802、CeolusPH301、MCCWJ101”4种微晶纤维素为充填剂的处方流动性，进而筛选最佳处方。但是由于本研究所选用的辅料仅限于微晶纤维素类充填剂，若要实现预测中药浸膏粉和任意辅料混合物的松密度、振实密度、豪斯纳比率及压缩度，则还需要选择多种其他类型辅料进一步增加数据量，构建新的模型。
运用人工神经网络建立复杂数学模型具有方法简单、拟合度高的优势，但该方法也同样存在一定缺陷，即神经网络模型无法提供具体解析式。如果能够在今后的研究中以该模型为基础，建立微分方程，给出具体解析式，并赋予解析式中各系数的物理意义，将会使拟合结果更有说服力。
图6 振实密度神经网络预测模型的回归分析
图7 振实密度神经网络预测模型误差直方图
图8 神经网络预测的振实密度与实验振实密度比较图
本研究将神经网络算法和计算机编程模拟引入中药处方筛选过程，通过神经网络算法搭建了实验数据之间的相关性，建立了基于流动性的中药充填剂筛选模型，初步实现了合理化、智能化筛选、设计中药处方。本研究不仅实现了学科交叉，而且避免了传统工艺中辅料筛选的盲目性，为中药制剂现代化开辟了一个新思路，同时也为中药制剂实现QbD起到一定的示范作用。
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Abstract:This study aimed to forecast the flowability of formulations in traditional Chinese medicine (TCM) regarding microcrystalline cellulose (MCC) as diluent through establishing the artificial neural networks (ANN) model on disciplines of flowability changes in the process of mixing materials. In this study, the Galla chinensis extract and the Herba lysimachiae extract were taken as model drugs which mixed with four kinds of MCC in different proportions, respectively. Then the bulk density and tap density of the extracts were measured before and after mixture. The hausner ratio and compressibility index were calculated to represent their flowability. On the basis of the preparation above, the ANN model involving the discipline of flowability changes was established during the mixing process to forecast the flowability of any TCM formulation with MCC diluent. As a result, the ANN model involving the discipline of the flowability changes had its share of a higher degree of fitting and better forecasting effectiveness when comparing the forecast results with the actual experimental outcomes .
Determining the Flowability of Formulations in Traditional Chinese Medicine Using the Forecasting Model Established by Artificial Neural Networks
Du Ruofei, Zhao Lijie, Feng Yi
(Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)
Traditional Chinese medicine formulations, microcrystalline cellulose, bulk density, tap density, flow ability, artificial neural networks
10.11842/wst.2016.04.010
R283
A
（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）
2015-11-10
修回日期：2015-12-23
＊ 上海市卫计委科研项目（ZY3-CCCX-3-5001）：中药制剂关键技术研究与应用，负责人：冯怡；上海市科委平台资助项目（15DZ2292000）：上海市中药固体制剂专业技术服务平台，负责人：冯怡；国家自然科学基金委XX项目（81403110）：基于人工神经网络算法的中药硬胶囊剂设计原理研究，负责人：杜若飞；上海市教育委员会预算内项目（2013JW27）：羟丙基甲基纤维素改善中药喷雾干燥热熔型黏壁及其机理研究，负责人：王优杰；上海市教育委员会预算内项目（2014YSN23）：固体中药制剂原料吸湿行为模拟与分析，负责人：赵立杰。
＊＊ 通讯作者：杜若飞，助理研究员，博士，主要研究方向：中药制剂关键技术研究。
