丹参酮ⅡA磺酸钠联合吲哚布芬对心源性脑栓塞血液流变学的影响

郑雪松，汪　蓉，彭吉霞，郭俐宏

1.十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)a.康复中心，b.重症监护室(ICU)，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院，湖北 十堰 442000



丹参酮ⅡA磺酸钠联合吲哚布芬对心源性脑栓塞血液流变学的影响

郑雪松1a，汪蓉1b，彭吉霞2*，郭俐宏1a

1.十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)a.康复中心，b.重症监护室(ICU)，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院，湖北 十堰 442000

[摘要]目的观察丹参酮ⅡA磺酸钠联合吲哚布芬治疗心源性脑栓塞的临床疗效，探讨该联合治疗方案对血液流变学改变的作用机制，为临床治疗心源性脑栓塞提供理论依据。方法按入院先后顺序将我院康复中心2014年1月至2015年4月收治的224例脑栓塞住院患者，随机分为对照组与观察组。对照组对症治疗(如脱水及口服吲哚布芬+舒降之)，观察组在此基础上静脉滴注丹参酮ⅡA磺酸钠注射液，检测治疗前及治疗21 d后血液流变学指标，记录脑电图(Electroencephalogram，EEG)病理性棘波振幅及局部脑血流量(Regional cerebral blood flow，rCBF)，计算治疗前、后患者卒中量表神经缺损(ESS)评分、日常生活能力(ADL)评分及总有效率，比较两组临床疗效。结果丹参酮ⅡA磺酸钠联合吲哚布芬能显著降低脑栓塞患者脑电图病理性棘波振幅、ESS评分及血液流变学指标，显著提高脑栓塞患者局部脑血流量、ADL评分及总有效率，与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论丹参酮ⅡA磺酸钠联合吲哚布芬能明显改善患者血液流变学效应，松弛脑栓塞区血管平滑肌以增加局部脑血流量，降低脑栓塞患者脑电图病理性棘波振幅，有效改善脑栓塞患者神经功能缺损及临床症状，提高患者日常生活能力，对脑栓塞有理想的治疗作用，有一定的临床推广价值。

[关键词]心源性脑栓塞；丹参酮ⅡA磺酸钠；血液流变学；局部脑血流量；脑电图病理性棘波振幅

0引言

丹参又名赤参、红根等，双子叶植物唇形科，药用干燥根及根茎，味苦性微寒，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、清心除烦、养血安神之功效，红花性味平，化瘀血，通经络[1-2]。而丹参酮ⅡA磺酸钠由丹参经现代工艺加工提取，主要有效成分为丹参酚酸及丹参酮等[3]，具有改善微循环、扩张动脉、增加冠脉流量、清除氧自由基、降低静脉血栓及脑栓塞的发生率[4]、减少血小板黏附聚集[5]，抑制血脑屏障通透性增加、抑制缺血区脑组织细胞内钙超载、减少脑组织含水量，一定程度修复血脑屏障、加快水肿吸收及抗菌消炎的功能[6]。吲哚布芬+舒降之具有抗凝、溶栓、降脂及稳定动脉粥样易损斑块的作用，而丹参酮ⅡA磺酸钠可活血化瘀、扩张脑血管，增加脑血流量，改善局部脑血流以减轻脑水肿，消除氧自由基，抑制脂质过氧化而发挥组织保护作用。本文就丹参酮ⅡA磺酸钠在治疗脑栓塞时是否具有改变患者血流动力学的作用展开研究，探讨其治疗机制，为临床用药提供可靠的理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料我院神经内科于2014年1月至2015年4月收治的心源性脑栓塞患者224例。全部病例均出现不同程度的偏瘫、失语、意识障碍并且经头颅MRI或CT阳性，所有患者MRI或CT证实有与临床表现为动脉与血管供应范围相一致的大片脑梗死，尤以大脑中动脉供血区占优势且占位效应明显。年龄49~96岁，根据患者入院先后顺序随机分为对照组及观察组。其中对照组男60例，女52例，年龄50~95岁，平均年龄(67.22±7.53)岁；观察组男58例，女54例，年龄49~96岁，平均年龄(66.84±7.79)岁。入选两组病例在年龄、性别及病程时间、梗死区域等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准224例均符合以下诊断标准：①有栓塞来源的心脏病，经心脏听诊、胸片、心电图、动态心电图及心脏超声证实；②突发神经功能障碍并迅速达到症状最高峰；③脑梗死经CT检查证实[7]；④签署知情同意书，同意接受本科室各种治疗方法。

1.3治疗方法对照组对症治疗以控制症状，减轻及预防疾病进一步发展为主，可静滴给予甘露醇脱水、胞二磷胆碱(100 mg稀释到100 mL葡萄糖注射液中，1次/d，连续静滴21 d)、吸氧等对症支持治疗为主的保护脑细胞、抗自由基及改善循环的治疗方案，同时口服吲哚布芬(200 mg，2次/d)抗凝、溶栓，口服舒降之以稳定动脉粥样易损斑块及降脂，观察组在此基础上静脉滴注丹参酮ⅡA磺酸钠注射液(0.4 g加入0.9%氯化钠250 mL静滴，1次/d，7 d为1个疗程，连续治疗3个疗程共治疗21 d)。

1.4神经功能缺损及日常生活能力评分标准分别于治疗前、后(当天及21 d后)对两组患者采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评定[8]；日常生活能力：分别于治疗前后对两组患者采用Barthel指数量表ADL评分评定[9]。

1.5检测指标及方法患者入院后经静脉(当天及21 d)取血测定血液纤维蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度及红细胞压积，总胆固醇(mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)及血沉。于治疗前及治疗后7、14、21 d分别采用NT9200数字脑电图仪(北京中科新拓仪器有限责任公司)记录脑电图(Electroencephalogram，EEG)病理性棘波振幅(参数设置：速度：12 mm/div，波宽：0.05 s，电压：2 mV，频率：100 Hz)。采用日本生物医药公司生产的电解式组织血流计(FBR-1)测量局部脑血流量(Regional cerebral blood flow，rCBF)[mL/(100 g·min)]。

2结果

2.1两组患者治疗前后血液流变学指标比较结果显示，两组患者在治疗21 d后血液纤维蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度较治疗前显著改善，与本组治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而观察组改善优于对照组，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。血沉无明显变化，总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇均有不同程度降低，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组患者治疗前后ESS、ADL评分比较及疗效比较两组治疗21 d后，ESS评分降低、ADL评分提高，同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。但观察组ESS及ADL评分改变幅度更大，与对照组治疗后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组总有效率为65.25%，观察组为84.97%，两组比较差异有统计学意义(χ2=2.871，P<0.05)。见表2。

2.3两组患者rCBF比较两组患者rCBF在治疗前均处于低水平，第7天时监测显示两组均有不同程度升高，观察组明显高于对照组，且第14、21天监测显示已恢复至正常水平。见图1。

表1　两组病例治疗前后血液流变学指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表2　两组病例治疗前后ESS、ADL评分比较及

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

图1　两组心源性脑栓塞患者局部脑血流量比较

2.4两组患者EEG比较如图2，NT9200数字脑电图仪显示，两组心源性脑栓塞患者在治疗前均出现异常EEG棘波，两组在治疗7 d时均降低，观察组较对照组更明显，两组在7、14、21 d时比较(F=57.241,P<0.05)，差异有统计学意义。

图2　两组心源性脑栓塞患者病理性棘波振幅比较(mV)

3讨论

心源性脑栓塞(Cardiac cerebral embolism，CCE)在中医学中属于“缺血性中风”范畴，多因风湿性二尖瓣病变导致血流动力学改变致血流速度减慢并最终形成附壁血栓，是风湿性心脏病的重要并发症，故其病理基础为心源性脑栓塞，房颤是引起心源性脑栓塞最为常见的病因，发病时血栓脱落的栓子随血流到达脑动脉后，如果1 h内栓子溶解，则脑缺血的症状消失，导致短暂性脑缺血发作，如果栓子不溶解，则会造成脑梗死，是临床常见的严重威胁人类健康的疾病[10]。心源性脑栓塞占缺血性脑卒中的15%，心源性脑栓塞患者大多病情重且易发生再次栓塞，致残率及致死率高，因此，早期明确诊断，及时采取有力措施干预病情发展，防止复发很重要[11]。由于脑栓塞后血小板激活、血栓形成，以及颈动脉和颅内动脉粥样易损斑块突然破损脱落而阻塞脑局部血液并造成血流供应障碍，是脑栓塞的重要发病机制之一[12]。

目前，脑栓塞的治疗多在于控制及治疗心源性疾病后利用药物进行缺血预处理，以减轻脑缺血/再灌注损伤，以及对症治疗，如脱水、降脂、活血化瘀、抗凝、扩管、溶栓、增加脑血流量以改善脑代谢等[13]。

本研究使用血液流变学、卒中量表(NIHSS)及日常生活能力(ADL)评分等指标来评价丹参酮ⅡA磺酸钠对脑栓塞的影响。由于在脑栓塞的过程中产生大量的氧自由基，由此产生脂质过氧化反应对脑组织的损伤，并造成细胞膜基本特征的改变，是脑缺血后神经细胞死亡的最重要因素。当脑栓塞后，由于脑组织局部缺血，可破坏线粒体的结构和功能，导致细胞能量代谢障碍，并触发一系列酶促反应，加速细胞损伤的进程。脑栓塞多发于心脏瓣膜病、非心脏瓣膜病、附壁血栓、二尖瓣脱垂、感染、高血压、高血脂、冠心病、心梗等心源性心脏病，此类心血管疾病常伴有动脉粥样硬化，当动脉内膜损伤及动脉粥样易损斑块破裂，纤维蛋白激活，造成血小板聚集而形成动脉血管壁血栓[14]。故临床治疗脑栓塞多以活血化瘀、降压降脂为主。吲哚布芬为新型血小板聚集可逆抑制剂，可逆性抑制血小板血栓烷素的生成，抑制血小板聚集，降低血栓形成的风险[15]，可有效降低心源性脑栓塞(尤其是房颤诱发脑栓塞)的死亡率[16]。两组患者在治疗21 d后，血小板聚集率、血液纤维蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度较治疗前显著改善，与本组治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组改善优于对照组(P<0.05)，说明观察组在使用丹参酮ⅡA磺酸钠治疗后，血流动力学指标明显改善，两药对血流动力学有明显的协同作用。同时，观察组在使用丹参酮ⅡA磺酸钠治疗后，患者局部脑血流量显著提高，脑电图病理性棘波振幅降低，这可能与丹参酮ⅡA磺酸钠恢复细胞Na+-K+-ATP酶活性，抑制血脑屏障通透性及缺血区脑组织细胞内钙超载，减少脑组织含水量，促进脑栓塞造成的缺氧缺血性脑病时受损的中枢神经系统神经细胞代谢，抑制损伤神经细胞异常放电，从而达到降低EEG病理性棘波振幅的效果。两组治疗前后NIHSS及ADL评分比较亦表明，丹参酮ⅡA磺酸钠对脑栓塞神经功能恢复具有明显恢复作用。

综上所述，丹参酮ⅡA磺酸钠可以提高患者局部脑血流量，降低脑栓塞患者脑电图病理性棘波振幅，抑制凝血酶活性、降低血液粘稠度[17]、刺激血管内皮细胞释放组织纤溶酶活性物质，阻止动脉血管壁血栓的形成，并促进血栓溶解，与吲哚布芬联合应用的临床疗效确切，有一定的推广价值。

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Effect of sodium tanshinone ⅡAsulfonate combined with indobufen on blood rheology of cardiac cerebral embolismZHENG Xue-song1a,WANG Rong1b,PENG Ji-xia2*,GUO Li-hong1a(1.a.Rehabilitation Center,b.Intensive Care Unit (ICU),Hubei Medical College,Shiyan Taihe Hospital,Shiyan 442000,China;2.Hubei Medical College,Shiyan 442000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical curative effect of tanshinone ⅡAsulfonate combined with indobufen on cardiac cerebral embolism and to explore the effect of the combined therapy on the changes of blood rheology,so as to provide a theoretical basis for the clinical treatment of cardiogenic cerebral.Methods224 patients with cerebral embolism in our hospital from January 2014 to April 2015 were randomly divided into control group and observation group. Control group received symptomatic treatment,such as dehydration and oral indobufen+shu drop,observation group received intravenous drip of tanshinone ⅡAsulfonate sodium injection on the basis of control group,the blood rheological index was measured before and after 21 d of treatment.The electroencephalogram (EEG) pathological spike wave amplitude and regional cerebral blood flow (rCBF) were recorded,and stroke volume table nerve defect score (ESS),ability of daily life (ADL) score and total efficiency were calculated before and after treatment. The clinical curative effect of the two groups was compared.ResultsTanshinone ⅡAsulfonate sodium combined with indobufen can significantly reduce cerebral embolism patients’EEG pathology spike and wave amplitude,ESS score and blood rheology index,significantly improve the blood flow of brain embolism,ADL scores and the total effective rate,there were significant differences between treatment group and control group (P<0.05).ConclusionTanshinone ⅡAsulfonate sodium combined with indobufen can significantly improve the patient’s blood rheology effect,relax the cerebral embolism vascular smooth muscle,and increase regional cerebral blood flow,reduce patients’EEG pathology spike wave amplitude and effectively improve neurologic impairment and clinical symptoms,improve the ability of daily life,with ideal therapeutic effect on cerebral embolism,it has certain clinical value.

Key words：Cardiac cerebral embolism;Tanshinone ⅡAsulfonate sodium;Hemorheology;Local cerebral blood flow;Pathological spike wave amplitude of EEG

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601007

*通信作者

收稿日期：2015-06-09