MUC-1癌症疫苗治疗非小细胞肺癌的研究进展

王丹丹 卜建龙 任凤海 徐世东哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科，哈尔滨 1581

MUC-1癌症疫苗治疗非小细胞肺癌的研究进展

王丹丹 卜建龙 任凤海 徐世东#
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科，哈尔滨 1500810

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，仍是肿瘤科最大的挑战之一。尽管早期手术、放化疗和靶向治疗等治疗方式不断改进，使约20%的患者有根治性治疗的机会，但肺癌患者的5年生存率仍仅有15%。随着肿瘤免疫治疗研究的不断发展，发现癌症疫苗通过激活T、B淋巴细胞，增强免疫应答来清除肿瘤细胞，从而达到治疗癌症的目的。对于靶向黏蛋白-1（MUC-1）抗原表位的疫苗已经进行大量的临床研究，并取得了突破性进展。本文将围绕MUC-1疫苗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究进展作一综述。

非小细胞肺癌；癌症疫苗；MUC-1

肺癌是全球男性癌症相关死亡的主要病因，同时是女性癌症死亡的第二大病因［1］。新诊断的病例为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、肺腺癌、肺鳞癌和大细胞肺癌的患者占肺癌患者总数的80%～85%，另外15%～20%为小细胞肺癌患者。约有40%以上早期接受治疗的NSCLC患者仍会发生肿瘤复发［2］。局部晚期且表现行为好的NSCLC患者，有接受根治放疗、同步化疗和（或）手术治疗的机会，治疗后可达到8个月的肿瘤无进展生存期，但只有不足15%的患者可存活5年以上［3］。肺癌转移的患者应用新的细胞毒性化疗药物（如培美曲塞）中位总生存期（median overall survival，mOS）为17个月；肺腺癌的分子靶向治疗（如表皮生长因子受体和酪氨酸激酶抑制剂）OS 为20～24个月。这些对于癌症晚期患者生存期的改善是有限的［4-6］。肺癌免疫治疗现已有多种，包括过继细胞免疫治疗、抗体治疗、免疫检测点靶向治疗及疫苗治疗。在过去10年中，关于肿瘤与免疫细胞如何相互作用以及肿瘤侵袭免疫系统的途径已经有了较多了解。评估黏蛋白-1（mucin-1，MUC-1）免疫治疗对不同类型肿瘤的治疗效果的临床试验正在进行，为肿瘤免疫治疗开辟了新纪元，可能对克服肿瘤传统治疗方法的局限性有所帮助［7］。

1　肿瘤免疫学

以往的研究结果表明，肿瘤细胞可以表达特定的抗原，并且被免疫系统识别。为了能够更好地了解肺癌免疫治疗，首先应该了解肿瘤发生和免疫系统之间的关系［8］。机体通过免疫监视及免疫应答清除肿瘤细胞，当肿瘤细胞碎片被抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）内化、加工后，并与Ⅰ型和Ⅱ型主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）结合呈现于APC细胞表面时，免疫系统即可产生抗肿瘤应答［9］。然而，肿瘤通过不同的免疫逃逸机制，形成免疫耐受。肿瘤细胞可能抑制细胞凋亡，使细胞毒性T细胞的抗癌作用消失［10］。而肺癌的免疫监视可能在肿瘤形成早期有效，在肿瘤发展过程中受到抑制［11］。

2　肿瘤免疫治疗

肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能以达到控制和清除肿瘤细胞的目的。然而免疫疗法对于晚期的实体肿瘤疗效有限，其常作为辅助疗法与手术、放化疗等传统治疗方法联合应用。现今免疫治疗分为2种类型：被动免疫治疗和主动免疫治疗。其中被动免疫治疗包括抗体的导向治疗和过继免疫治疗，如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、CIK细胞免疫治疗。主动免疫治疗的癌症疫苗主要包括相关肿瘤抗原疫苗，DC疫苗，失活的自体或同种异体肿瘤细胞疫苗和病毒疫苗。研究显示，在临床上单一应用免疫治疗药物的疗效并不十分理想，目前关于免疫治疗的研究大部分是局部晚期或转移的患者，这些人群在应用免疫治疗与放化疗联合治疗中取得了很好的疗效。进行多疗程免疫治疗的患者其免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用强于单疗程治疗患者。临床研究报道，手术联合免疫疗法治疗黑色素瘤、脑瘤，能够显著地延长患者的生存期，提高生存质量，并减少术后复发或转移的情况［12-13］。Palmieri等［14］采用低剂量IL-2（100万U/d）治疗18例无法行手术切除的晚期肝癌患者，结果显示，17例患者病情得到不同程度地控制，其中1例存活46个月。Ⅲ期临床研究表明，肾癌切除术后患者接受自体肾细胞疫苗辅助治疗组较不接受辅助治疗组，5年无进展生存率显著提高。免疫治疗对许多肿瘤治疗都有很好的临床效果，尤其对晚期癌症患者的治疗有着重要的意义。而免疫治疗与靶向治疗、细胞毒化合物治疗联合治疗可能是未来癌症患者治疗的方向。

3　癌症疫苗

肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）在癌症患者病程中出现增高的现象，TAA使肿瘤特异性免疫治疗的研发成为可能［15］。根据TAA研制出的癌症疫苗是具有生物活性的抗原制剂，可以促进免疫系统更好地识别肿瘤细胞［16-17］。在临床试验测试中已有许多类型的癌症疫苗，目前正在进行Ⅲ期临床试验的自体疫苗有抗转化因子β2 （transforming growth factor-β2，TGF-β2）、BGPT-L、Talaetoferrin等；异体疫苗有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）疫苗、LBLP25、TG4010、MAGE-A3等。这些疫苗的临床数据均显示出了较好的疗效，不同程度地延长了癌症患者的生存期，包括如下讨论的与NSCLC患者有关的MUC-1癌症疫苗。

3.1 MUC-1癌症疫苗

MUC-1属于TAA高表达的范畴，在许多癌症的肿瘤细胞中都存在MUC-1高表达和低糖基化［18］。研究表明在近86%的腺癌以及74%的其他NSCLC中都有异常MUC-1的高表达［19］。MUC-1分布于肿瘤细胞表面，由重复的20个氨基酸序列组成异常糖基化的膜蛋白，因此具有高免疫原性［20-21］。MUC-1的高表达与肺癌细胞迁移，抗细胞凋亡及化疗不敏感相关［22］。不仅如此，MUC-1还参与了免疫抑制，抑制T细胞增殖。这些都与早期研究证实的MUC-1高表达与肺癌侵袭性及预后不良有关的结论相符。目前有60多个临床试验正在研究MUC-1蛋白，其中大多数研制的疫苗是针对MUC-1来达到治疗癌症的目的，但只有3个临床试验达到了ⅡB期或Ⅲ期。一些研究结果显示该疫苗可诱导产生大量的MUC-1特异性T细胞，并可能达到临床治疗效果。已有临床试验评估了两种治疗NSCLC的MUC-1癌症疫苗：BLP25和TG4010。

3.1.1 BBLLPP2255BLP25也称为L-BLP25和Stimuvax®，是一个以肽抗原为基础的疫苗，靶点是恶性肿瘤细胞表达MUC-1抗原的核心肽［23］，其中异常糖基化MUC-1蛋白能在肿瘤细胞内产生新的碳水化合物表位，参与APC摄取抗原肽，增强肿瘤免疫治疗。BLP25疫苗不仅可以促进APC摄取脂质体呈递系统，也可帮助增强免疫刺激的单磷酰脂质A。研究证明BLP25脂肽在转基因肺癌小鼠模型和患者中能够引起强烈的T细胞免疫应答［24-25］。环磷酰胺（CPA）预处理后的转基因小鼠肺癌模型研究结果证实，BLP25是通过刺激Th1细胞产生更多的白细胞介素-2（IL-2）和干扰素γ（INF-γ）增强免疫应答［24］。上述研究证实BLP25疫苗是通过刺激增加T细胞表达水平来达到免疫治疗的目的。

相关ⅡB期临床试验已进行，包括171例病情稳定或对一线化疗缓解率良好的ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者［23］。研究目标是健康相关生活质量（health related quality of life，QQL）和疫苗引发的免疫反应。患者随机分配接受BLP25联合最佳支持治疗（best supportive care，BSC）或仅行BSC进行比较。BLP25或者安慰剂皮下注射8周，然后每6 周1次维持治疗，直至疾病进展或机体对药物表现出显著毒性。BLP25治疗的所有患者在疫苗接种前均先给予低剂量的CPA。虽然治疗组中位生存期较对照组延长4.2个月，但这一结果差异无统计学意义［17.2个月vs 13个月，HR=0.74（0.53～1.0）］。此外，BLP25联合BSC组3年生存率明显高于BSC组（31%vs 17%，P=0.035）；局部转移的ⅡB期患者接受BLP25联合BSC治疗后延长了17.3个月的生存期［30.6个月vs 13.3个月，HR=0.54（0.3～0.99）］。目前还未明确是否低肿瘤负荷、无转移或给予综合治疗的患者可能从该疫苗优先受益。研究表明在BLP25组中只有大约20%的患者检测到T细胞介导的免疫，部分研究者认为在一定程度上是由于技术相关问题导致检测结果不理想。在上述研究基础上，两个Ⅲ期临床试验已经进行。一项刺激NSCLC靶抗原反应（START）的国际、双盲随机临床试验，评估BLP25作为Ⅲ期NSCLC患者的维持疗法，该试验患者所具备的条件为疾病稳定或化疗后缓解率良好［26］。第一阶段试验结果显示BLP25组的OS与同步放化疗组相比较，差异有统计学意义［30.8个月vs 20.6个月，HR=0.78（0.64～0.95）］，然而与接受序贯放化疗患者比较，差异无统计学意义。第二阶段Ⅱ期试验，亚洲NSCLC患者刺激免疫反应的BLP25试验（INSPIRE试验，NCT01015443）是双盲随机试验，该试验仍在进行中［27］。这项试验针对Ⅲ期NSCLC患者，该试验的420例患者来自亚洲40个试验中心，其结果值得期待。

3.1.2 TG4010TG4010是基于一种减毒病毒安卡拉的改良型疫苗，表达肿瘤抗原MUC-1和IL-2［28］。过表达的MUC-1激活磷脂酰肌醇3-激酶（PK3I）、AKI途径和细胞增殖［29］。对于NSCLC，Ⅱ期临床试验主要研究晚期NSCLC患者应用TG4010联合一线化疗。最初的随机Ⅱ期研究，包括65例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，其中44例患者采用TG4010（108pfu皮下注射，每周1次，共6周，后每3周皮下注射1次）联合化疗（顺铂/长春瑞滨），21例患者采用TG4010单药治疗，疾病进展后加入化疗。联合用药组与单用TG4010组有效率分别为30%vs 0，就此提出假设，TG4010可以提高一线化疗的疗效［30］，为了检验这一假设，更大规模的随机研究已经开始。这项开放性研究最近发表了一篇文章，该文章述入选148例Ⅳ期NSCLC患者，其中74例患者接受顺铂和吉西他滨联合TG4010治疗，另外74例仅接受相同的化疗，主要目标是观察6个月的无进展生存期（progression-free survival，PFS）的改善［31］。生物标志的相关研究项目也是为了能够识别对免疫治疗敏感的患者人群，该人群具有最佳缓解率。在NSCLC第二阶段Ⅱ期也达到了其统计学的终点，研究组和对照组6个月PFS分别为43.2%和35.1%，有效率的改善幅度为41.9%vs 28.4%。此外，研究组患者生存时间优于对照组（23.3个月vs 12.5个月）［29］。在这项研究中，出现高水平NK细胞活化标志物（CD16+、CD56+、CD69+）的患者在基线水平结果最差。因此，这些标志物可以作为TG4010安全性和有效性的潜在生物标志物。FDA批准了一项Ⅲ期试验，该试验的患者为TG4010亚组晚期NSCLC且具有正常水平活化的NK细胞。正在进行的ⅡB或Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验，目前在欧洲和美国招募患者，比较Ⅳ期NSCLC患者一线治疗（TIME试验）联合TG4010免疫治疗或单纯一线治疗的疗效。肿瘤抗原MUC-1在许多常见的上皮性肿瘤中表达，TG4010在NSCLC治疗的成功将为其他上皮性肿瘤的免疫治疗带来曙光。

4　问题与展望

近年来，对肿瘤与免疫系统相互作用的新认识为免疫疗法带来了新进展。不同的疫苗在NSCLC已显示出良好的前景。即便许多患者失去手术治疗的机会，为了延长患者生存期，能否长期使用免疫治疗与放化疗联合治疗需要进一步研究。癌症疫苗应用具有局限性，仅适用于肿瘤体积小的患者，且大多数的免疫治疗药物仅用于肿瘤晚期或转移癌患者，若早期癌症患者也能从中受益，将会改变肿瘤治疗的局面。肿瘤免疫治疗的单一治疗亦达不到理想结果，若想找到该解决方法仍需进行大量的实验研究。我国尚无免疫治疗方面专业化的团队及标准的评价体系，这也是亟待解决的问题。目前MUC-1癌症疫苗初步临床试验取得了令人满意的结果，后续的Ⅲ期试验研究结果是我们热切期待已久的，希望其结果能够证明癌症疫苗是治疗NSCLC的一颗新星，并且给更多的NSCLC晚期患者带来福音。

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R734. 2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.06

（corresponding author），邮箱：xusd163@163.com

2015-11-23）