小细胞肺癌治疗的研究进展

罗红兰董晓荣黄冈市中心医院肿瘤科，湖北 黄冈 438武汉市协和医院肿瘤中心，湖北 武汉 433

小细胞肺癌治疗的研究进展

罗红兰1董晓荣2#
1黄冈市中心医院肿瘤科，湖北 黄冈 438000
2武汉市协和医院肿瘤中心，湖北 武汉 4330000

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性肿瘤，在肺癌中有独特的生物学行为，占肺癌的15%～20%。病理组织学上SCLC可分为小细胞癌（包括以往的燕麦细胞癌）和混合性癌（小细胞癌与鳞或腺癌的混合）。其肿瘤细胞倍增时间短，生长分数高，早期即可出现广泛转移。多年来的临床研究未能找到治愈SCLC的有效方法，多数患者在一线治疗后易出现复发或转移，预后差。近30年来对SCLC的诊断、治疗及预后方面有很多相关研究及争议，使人们对SCLC的发生发展有了更深的了解。本文对SCLC的治疗进展作相关讨论。

小细胞肺癌；手术；化疗；放疗

肺癌是威胁人类健康的常见的恶性肿瘤，近年来其发病率在我国逐渐上升，分别居于我国男女恶性肿瘤发病率的第1位和第2位。全球每年新诊断的肺癌患者约140万，近30年来小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的发病率逐年降低，在美国小细胞肺癌比例从19.5%降至15.7%，而我国由于近来国民控烟意识加强，使发病率亦有所降低［1］。有学者认为小细胞肺癌一开始就是全身性的疾病，因其进展快，自发病初即有全身扩散的倾向，预后差。大部分患者以肿瘤转移灶为首发症状而就诊［2］，仅有30%～40%的患者初诊时处于局限期［3］，广泛期患者部分因肿瘤转移广泛，体能状况差仅能行支持治疗，故生存期更短。据报道未经治疗的中位生存时间为2～4个月［4］，而采用手术，放疗及化疗的综合治疗后，局限期患者中位生存期可达15～20个月，2年生存率为20%～40%，广泛期患者中位生存期可达8～13个月，2年生存率约5%［5］。随着诊疗技术水平的不断提高，小细胞肺癌的治疗方法逐渐增多，目前达成共识的是以手术，化疗及放疗的综合治疗，辅以免疫，中药等治疗，靶向治疗在小细胞肺癌领域尚未有明确发现。

1　18F-FDG--PET在SCLC诊断及分期中的应用

SCLC为来源于上皮细胞的恶性肿瘤，SCLC的诊断目前依靠病理学检查，加以免疫组化进一步鉴别，近年来，CT、MRI和骨ECT等检查广泛用于SCLC的诊断及分期中，随着18F-FDG-PET在临床中的应用逐渐增多，其在肿瘤领域的价值也备受关注。国内外有多项研究讨论了18F-FDG-PET 在SCLC诊断及疗效评价方面的应用［6-7］。美国退伍军人医学中心的一项研究评价了18F-FDG-PET在肺癌术前分期中的应用，研究认为术前行18FFDG-PET检查有利于完善分期，减少了一些不必要的手术，肯定了其在临床分期中的价值［8］。有研究显示PET诊断淋巴结的假阳性率13%～22%，假阴性率5%～7%，在脑转移的诊断中，PET的敏感性仅为60%，通常认为其准确性低于CT或MRI。而在骨转移的诊断中，PET较骨扫描更敏感［7，9］。韩国的一项研究公布了一项关于局限期SCLC放化疗后，通过18F-FDG-PET对残留病变的代谢活性进行预后判定的研究，研究表明局限期SCLC患者在进行治疗后行PET复查，其中PET阴性者较PET阳性者的中位生存期更长，提示PET/PET-CT对判断SCLC患者的预后有一定的临床价值［10-11］。除此之外，18F-FDG-PET/PET还应用于SCLC患者的放疗靶区的勾画，放化疗疗效的判定等［12］。虽然国内外对18F-FDG-PET在SCLC诊疗中的应用报道很多［13］，但目前证据有限，且费用昂贵，尚不推荐18F-FDG-PET作为SCLC患者的常规诊断及疗效与预后评价的方法。

2　治疗

2.1手术

手术在SCLC治疗中的地位是最具争议的热点之一，经历了标准治疗—被放疗取代—重新评估的演变［14］。在1962年以前未认识到SCLC与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的区别，SCLC的治疗与NSCLC的外科治疗相同。1959年至1962年方能从病理学上区别SCLC与NSCLC［15］，从病理及生物学表现上的差异认识到SCLC与NSCLC治疗应区别对待，随之展开了一系列的临床研究。1973年MRC的一项对SCLC手术治疗和放疗随机对照临床研究10年随访结果中，研究者认为与放疗相比，手术治疗的患者并无生存获益［16］。1994年，肺癌研究组报道了146例LD-SCLC患者接受全身化疗及脑部、胸部放疗后，手术获益的情况，该研究认为，肺切除术在SCLC的多学科治疗中并无益处。以上研究确立了SCLC不宜手术治疗的观念。2000年以后，重新评价手术治疗在SCLC治疗中的地位，多项研究回顾性报道加强了对手术治疗SCLC的认同，显示了手术治疗在局限期SCLC中的疗效优于放化疗［17-18］。联合放化疗一直以来为局限期SCLC的标准治疗方案，但局部复发率高（26%～63%）。一些研究显示手术治疗在提高局部控制率，降低复发，改善远期生存方面具有不可替代的作用［19-20］。对于TNM分期为T1～2，N0的局限期患者，应选择手术治疗，术后PN+，选择化疗+同步胸部放疗，PN－，选择化疗4～6个周期。另外在治疗后手术的SCLC患者中，有10%～15%患有NSCLC，对这类混合型的SCLC，手术治疗是必不可少的方法。但是SEER的数据为回顾性研究，目前缺少大样本的现代术前分期评价下前瞻性的研究，故在进行手术前应充分评估分期，对于考虑手术治疗的SCLC患者应遵循NSCLC分期的TNM系统，严格掌握其适应证，尤其是淋巴结的评估，是决定早期SCLC能否从手术中获益的重要因素之一。

2.2化疗

化疗是SCLC治疗的基石，其疗效确切，适用于各阶段的SCLC，即使PS评分差或老年患者仍可从中获益。SCLC是对化疗高度敏感的肿瘤，一线化疗有效率达70%～90%。20多年前的一项Ⅲ期临床研究比较了依托泊苷-顺铂（EP）方案及CAV方案作为一线化疗在SCLC患者中的疗效［21］，结果发现前者中位生存期大于后者（14.7个月vs 9个月），由此确立了EP方案为小细胞肺癌标准一线化疗方案的地位。另有多个中心临床研究发现顺铂联合依托泊苷及卡铂联合依托泊苷的疗效相似，且后者的血液学毒性及耐受性方面优于前者，故卡铂常用于替代顺铂。一项包括19个比较含顺铂和不含顺铂化疗方案的随机临床试验的荟萃分析显示［22］：患者接受含顺铂方案化疗有更好的获益。非铂类的方案与含铂方案相比提示较差的生存期。日本临床肿瘤协作组织的一项Ⅲ期临床研究比较EP方案与伊立替康联合顺铂（IP）方案，结果观察到IP方案在生存方面有明显优势（中位生存期12.8个月vs 9.4个月，P=0.02）［23］。而北美的一项更大样本、随机的类似研究却未得到相同的结果［24］。该研究维持了EP方案一线治疗的地位，IP方案可能成为标准EP方案的备选及替代方案，美国的一项样本的Ⅱ期临床研究显示：伊立替康联合卡铂治疗小细胞肺癌脑转移，有效率65%，初步显示了化疗在脑转移治疗中的地位，有待于进一步研究［25］。2013年ASCO公布了一项氨柔比星联合顺铂（AP）对比EP方案一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究，其目的是评价AP方案对比EP方案一线治疗广泛期SCLC的有效性及安全性，结果提示AP方案在生存期优于EP方案，这项研究为广泛期一线治疗提供了新选择［26］。

研究表明联合化疗在改善症状及提高生存期方面优于单药化疗，对PS评分差，晚期，老年的患者也是如此［27］，单药或减低剂量化疗可导致疗效降低，而三药和四药方案并不优于两药方案［28］。Caprario等［29］的一项研究表明，老年人行标准剂量的化疗可带来生存获益，Hoosier肿瘤协作组比较了EP加或不加异环磷酰胺（IFO）治疗显示生存未获益。然而Rudin等［30］进行了小样本的临床研究，虽然结果表明两种以上的药物有提高有效率或较长生存期的可能，但是不良反应较大，因此，仍然推荐EP方案作为标准化疗方案。有人提出交替方案能减少耐药的发生，日本和东南肿瘤研究协作组的研究比较了环磷酰胺+阿霉素+长春新碱（CAV）与CAV/EP交替化疗的疗效，结果未证明CAV/EP比6个周期的CAV或4个周期的EP方案有优势［31］。一些研究比较了高剂量和标准剂量化疗治疗SCLC的结果，Arrigada等［32］及Clalk等［33］进行了相关的临床研究，结果提示高剂量组有明显的生存优势，但是高剂量组在血液学方面的毒性明显高于标准剂量组。Nankanishi等［34］报道18例SCLC接受高剂量化疗+外周血干细胞移植治疗的结果，结果提示该治疗的耐受性及可行性较好，但是鉴于该研究例数较少，结果欠说服力。在G-CSF支持下提高化疗剂量密度的相关临床研究显示，提高剂量密度可能有总生存优势。总之，这些研究虽给小细胞肺癌的治疗带来了新的策略，但目前高剂量及剂量密度的治疗仅限于临床研究，还需要进一步的探索。

2.3复发及难治性小细胞肺癌的治疗

小细胞肺癌一线治疗有效率高，但80%的局限期患者和几乎所有的广泛期患者在一年内复发，复发后中位生存期仅4～5个月［35］，应根据复发情况确定二线化疗方案。拓扑替康是目前唯一被FDA批准用于敏感复发型SCLC的二线治疗药物。有两项研究对比了口服与静脉注射拓扑替康的疗效，研究显示口服拓扑替康对不适合静脉治疗的患者是一个可行的选择，拓扑替康用于复发型SCLC与标准方案有效率相似，值得关注［36］。目前口服拓扑替康联合其他抗肿瘤治疗及治疗脑转移的研究正在进行中。氨柔比星单药不仅是广泛期小细胞肺癌一线治疗的有效药物，而且对于复发病例的二线治疗也有效。2012年日本的一项多中心Ⅱ期临床研究发布了一项氨柔比星治疗难治或耐药SCLC的Ⅱ期临床研究，结果提示中位PFS 3.5个月，中位OS 8.9个月，该研究表明单药氨柔比星可能成为难治或耐药SCLC的标准治疗方案［37］。2014年ASCO公布了一项比较顺铂/依托泊苷/伊力替康（PEI）与拓扑替康二线治疗敏感复发SCLC患者的随机Ⅲ期研究［38］，观察终点为OS及PFS，结果提示PEI组OS显著长于拓扑替康组（18.2个月vs 12.5个月，P=0.0079），PEI组PFS显著长于拓扑替康组（5.7个月vs 3.6个月，P＜0.01），结果表明PEI联合化疗应当作为敏感复发SCLC的二线标准治疗。

2.4新药在化疗中的应用

2004年ASCO会上JOOS等报道了一项Ⅱ期研究，入组的93例耐药型SCLC患者，使用大剂量紫杉醇（200 mg/m2）治疗，结果证明治疗耐药型SCLC是有前景的，但粒细胞减少性发热的发生率较高，紫杉醇联合卡铂，联合多柔比星等都有一些报道［39］，但未有进一步的研究。2011年ASCO年会公布了一项苯达莫司汀单药二线或三线治疗SCLC患者的开放的、多中心、Ⅱ期临床试验，该研究初步显示单药苯达莫司汀二，三线治疗SCLC的疗效和良好的耐受性。另有一项关于替莫唑胺的Ⅱ期临床研究提示替莫唑胺治疗复发患者有效，尤其是脑转移患者［40］。2009年ASCO公布的一项大规模的培美曲塞治疗SCLC的Ⅲ期临床研究提示EC组疗效优于PC组，试验提前终止。一项包括241例的SCLC患者分别接受吉西他滨加卡铂（GC）或者依托泊苷加顺铂（EP）化疗，结果二者总生存、有效率、中位无病生存相似，前者出现3～4级血液学毒性，后者出现2～3级恶心和脱发，提示吉西他滨可作为不能耐受消化道反应和脱发的SCLC患者的一种替代治疗。而GC方案对于NSCLC来说可能是更好的选择［35］。

随着新药的不断问世，SCLC的治疗面临着更多的新选择，NCCN指南推荐行二线化疗患者得到最大益处，因此，二线治疗药物的选择主要参照患者对初次治疗反应、身体状况、药物的不良反应及治疗相关的费用等。

2.5放疗的地位和时机

小细胞肺癌对化疗敏感，有很高的缓解率，但临床研究表明单纯化疗常常伴随较高的胸内复发，胸部放疗能否进一步提高疗效、改善生存？Warde等［41］的Meta分析纳入11项临床试验，结果表明化疗联合胸部放疗可提高患者2年生存率5.4%，降低局部区域复发率25.3%；同年发表在新英格兰医学杂志的一篇Pignon等［42］对包括2140例局限期小细胞肺癌患者的13项随机临床试验的Meta分析中，中位随访时间为43个月，结果与单纯化疗相比，加用胸部放疗可使病死率降低14%（P= 0.001），提高年轻患者（＜55岁）的3年生存率5.4%。基于这些研究结果，目前认为放疗联合依托泊苷-顺铂（EP）方案化疗是目前局限期小细胞肺癌患者的标准治疗。

对于放疗的时机不少临床试验进行了探索性研究［43-44］。Nosaki等［45］进行了一项Meta分析，其目的在于探索SCLC放疗的最佳时机，研究者建议局限期的小细胞肺癌放疗在化疗开始后的30 d内，放疗的总时间在30 d完成，均对患者的5年生存率有益处。Erridge等［46］总结已报道的文献表明从化疗开始到放疗完成在6周内的局限期SCLC的疗效最佳。NCCN指南也推荐在化疗的第1或第2周期同步放疗，但2012年韩国的一项Ⅲ期临床研究得出了不同的结论，该研究中共219例局限期患者随机分为起始组及延迟组，分别在第1周期化疗和第3周期化疗同步胸部放疗，胸部放疗剂量为52.5 Gy/25 F，化疗方案为EP，疗效评价达部分缓解（PR）和完全缓解（CR）者接受预防性脑照射，中位随访时间4.9年。结果提示胸部放疗在第3周期化疗开始与第1周期开始相比，生存和有效率相似，放射性食管炎及粒缺性发热发生率较低，显示出更好的耐受性。

2.6预防性脑照射（PPCCII）

初次确诊的SCLC有14%～24%的患者可发现脑转移，脑转移的发生率随着生存期延长而增加，60%的SCLC患者2～3年内发生脑转移，其中位生存期仅3～5个月［35］，因此有研究者提出对SCLC患者行PCI。多项临床试验及其Meta分析的结果肯定了诱导治疗后达CR的患者行PCI有明显的生存率和脑转移复发获益，且无明显神经系统并发症。来自法国的一项研究分析了7项临床试验中987例达CR的小细胞肺癌患者的个人资料，比较预防性脑照射与未照射者的生存情况，结果接受PCI者3年生存率提高5.4%，累积脑转移发生率降低［47］。目前推荐对局限期SCLC诱导化疗后获得CR的患者应常规行PCI治疗。NCCN推荐广泛期SCLC患者化疗达CR/PR者行PCI，但2014年ASCO公布的日本一项Ⅲ期随机研究结果对此得出了不同的结论。研究者共纳入330例广泛期SCLC一线化疗有效患者，通过MRI评估有无脑转移，将符合条件的224例患者纳入进行随机分组，分为PCI组和无PCI组，随访2年，进行疗效分析及安全性分析。结论提示PCI对于明确无脑转移的广泛期SCLC患者并没有带来生存上的获益。对于广泛期患者是否行PCI可能需要更多的临床数据支持和探讨。目前的研究表明部分患者可从PCI中获益，但是最佳照射剂量也具有争议，Naidoo等［47］的Meta分析表明高剂量的照射降低脑转移率，尽早行PCI优势明显。

2.7维持治疗

多项临床研究表明4～6个周期的化疗是SCLC患者的标准治疗，更多的化疗周期会导致累积毒性和化疗耐药，多数的研究结果显示并无生存获益［48］。为了延长肿瘤缓解时间，有研究者提出维持化疗。Lu等［49］为进一步评价维持治疗的作用，对14个相关的随机对照临床研究进行了Meta分析，共计2550个患者，结果显示维持化疗的患者，1年和2年病死率下降，维持化疗的1年和2年总生存率提高9%和4%，1年和2年的无进展生存（PFS）也同样提高。但是未明确哪些患者应行维持化疗，用什么方案作维持化疗。总之，目前维持化疗在SCLC中的证据尚不充分，推荐对有效的患者进行密切随访，一旦发现肿瘤复发或远处转移，立即根据患者情况给予有效的药物进行治疗。

2.8生物靶向治疗

肿瘤的生物靶向治疗已成为研究热点之一，目前靶向药物在SCLC中的治疗也进行了较广泛的研究，有数十种靶向药物纳入临床研究，然而包括基质金属蛋白酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、西罗莫司（雷帕霉素）抑制剂等在小细胞肺癌中的应用均为阴性结果［50］。同样沙利度胺在SCLC的同步放化疗及其后的维持治疗中虽然耐受性和有效率较令人满意，仍需进一步研究。2014年ASCO发布了一项贝伐珠单抗治疗广泛期SCLC的Ⅱ期临床试验，结果提示诱导治疗后给予贝伐珠单抗没有提高广泛期SCLC患者的生存获益，血清血管内皮生长因子-A（VEGF-A）或VEGFR-1/VEGFR-2水平没有显示与患者生存的相关性。同样2012年ASCO公布的一项关于重组人内皮抑制素联合化疗治疗广泛期SCLC的Ⅱ期临床研究提示卡铂联合依托泊苷基础上增加恩度治疗广泛期SCLC的PFS（6.2个月vs 5.9个月）及OS（12.4个月vs 12.3个月）均无改善。一项有关抗BCL-2家族蛋白抑制剂治疗广泛期SCLC的Ⅱ期临床试验显示，与单用CE方案相比，BCL-2家族蛋白抑制剂联合CE方案化疗显示出更差的生存期，二者1年生存率分别为47% 和24%［35］。总之，目前生物靶向治疗药物未改变SCLC治疗现状，其地位需进一步探索。

2.9免疫治疗

继在黑色素瘤的治疗中取得进展后，免疫治疗现可用于多种癌症的治疗中。多项研究评估了免疫治疗在SCLC中的疗效［51-52］，但并未证实免疫治疗可使患者有明确的生存获益，也未发现其他对SCLC患者无显著不良反应的免疫治疗因子或肿瘤疫苗存在。SCLC肿瘤细胞表达若干神经节苷脂，但大部分正常细胞无表达，这可能成为将来疫苗的靶点之一。一项随机化3期试验检查了放化疗后局限期SCLC患者的抗独特型抗体BEC-2的水平［53］，但是，这项研究未能够证实与观察对照组相比免疫治疗对患者OS或PFS有显著性的改善，其他针对进展期SCLC患者的疫苗均靶向于聚唾酸和岩藻糖酰单唾液酸神经节苷脂（GM 10）。其他的临床进展中的免疫治疗途径包括P53癌症疫苗治疗化疗后危重期SCLC患者以及免疫佐剂SRL-172（热灭活的分枝杆菌疫苗悬浮液），无论是否联合SRL-172进行治疗，均不能改善3期标准化疗后患者的生存期。

3　小结

小细胞肺癌是严重危害人类健康的疾病，尽管新的药物及治疗手段不断增多，但治疗疗效有限。手术治疗适用于T1～2N0的局限期患者，联合化疗仍是SCLC的主要治疗手段，EP方案是目前首选的一线治疗方案，IP方案可成为标准EP方案的备选及替代方案，AP方案是广泛期一线治疗的新选择。单药氨柔比星可能成为难治或耐药SCLC的标准治疗方案。放疗联合EP方案化疗是目前局限期小细胞肺癌患者的标准治疗，广泛期SCLC患者联合胸部放疗后改善了OS和PFS，提高了胸部病灶控制率。目前推荐对局限期SCLC诱导化疗后获得CR的患者应常规行PCI治疗，对于广泛期患者是否行PCI可能需要更多的临床数据支持和探讨。维持治疗，生物靶向治疗及免疫治疗在SCLC中的地位仍需进一步探索，SCLC未来治疗的道路依然任重道远。

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R734. 2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.02

（corresponding author），邮箱：hustwhuh@126.com

2016-02-20）