螺旋断层放疗系统在胸部肿瘤治疗中的临床应用

任伟 刘宝瑞南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心，南京218

螺旋断层放疗系统在胸部肿瘤治疗中的临床应用

任伟 刘宝瑞#
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心，南京2100080

放射治疗是胸部肿瘤治疗中最重要的手段之一，但胸部肿瘤的放射治疗由于受呼吸、心博因素的影响，在常规放疗时代难以确保射线的精确投射，进而带来明显的不良反应，限制了其发展。以螺旋断层放疗系统TOMO）为代表的最新一代精确放疗系统，可通过螺旋照射、图像引导放疗（IGRT）及自适应放疗（ART）等新技术的应用，在提高放疗精确性的同时，减少正常组织的放射损伤，从而突破了放射治疗在胸部肿瘤治疗中的“瓶颈”，为胸部肿瘤的放疗翻开了崭新的一页。

螺旋断层放疗系统；放射治疗；胸部肿瘤

放射治疗是肿瘤治疗最重要的手段之一，随着放疗软硬件的不断革新，使得放射治疗迅速进入精准放疗时代。螺旋断层放疗系统（tomotherapy system，TOMO）作为一种新型图像引导下的用计算机断层（computer tomography，CT）扫描方式以扇形螺旋照射的调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）系统，集合了当前各种先进放疗理念。胸部肿瘤的放疗由于受呼吸、心博的影响，在常规放疗时代难以保证放疗的精确投射，进而带来明显的不良反应，限制了其发展。而以图像引导放疗（image guided radiotherapy，IGRT），自适应放疗（adaptive radiotherapy，ART）为主要功能的TOMO，极大地改善了以上情况，用于胸部肿瘤治疗中已十年有余，并获得了较好的临床疗效和安全性，本文就近5年内TOMO在胸部肿瘤中的临床应用作一综述。

1　TOMO简介与主要优势

TOMO将6 MV医用直线加速器（linear accelerator，LA）和CT气体探测器集成在螺旋CT的滑环机架内，该6 MV-LA一方面可对肿瘤实施360°的螺旋照射，另一方面调低能量至3.5 MV可生成清晰的兆伏级（megavolt，MV）CT扫描图像；同时TOMO采用扇形照射方式结合二元气动态多叶光栅，可投射出几乎可适应任意形状靶区的剂量分布。TOMO可实施图像引导下的IMRT、立体定向放疗（stereo radiotherapy，SRT）和立体定向外科（stereo radiosurgery，SRS）治疗及ART，是当代最先进的新型放疗系统之一［1］。自1993年Mackie等［2］首次发表TOMO概念，2002年Welsh教授治疗世界首例患者，至2007年我国引入首台TOMO器材，TOMO已成为精准放疗时代最具代表性的主流设备之一。

TOMO与可实施图像引导IMRT的LA相比，具有如下优势：①可完成某些LA较难实现的极端复杂的放疗计划；②不受肿瘤大小、肿瘤位置、靶区形状复杂程度的限制，照射野范围达到40 cm× 160 cm，可实施多病灶，形状复杂病灶，临近危及器官病灶，全中枢神经系统甚至全骨髓的IMRT；③每次治疗前均进行MV CT扫描，除了可从三维角度上校正摆位误差，确保治疗的高度精确性，使得无论常规分割或是大分割放疗均可安全实施；还可计算当天实际照射剂量分布，并与计划剂量分布进行比较后，根据需要进行计划修改，从而实现ART；④具有多项功能，既可实施图像引导下的IMRT，亦可实施颅内外SRS/SRT及ART等。

2　TOMO在胸部肿瘤中的临床应用

2.1乳腺癌

2.1.1乳腺癌保乳术后放疗Caudrelier等［3］应用TOMO治疗30例Ⅲ期乳腺癌保乳术后患者，剂量50 Gy/25 fx，5年无局部复发，5年生存率78%，仅13.3%患者有Ⅲ级以上皮肤反应，其余心脏、双肺等正常器官几乎未观察到急性或晚期放射反应。Liem等［4］报道TOMO同步加量（simultaneous integrated boost，SIB）治疗20例乳腺癌保乳术后患者，引流区剂量50.5 Gy/29 fx，全乳52.2 Gy/29 fx，瘤床SIB至63.8 Gy/29 fx，未观察到Ⅲ级以上不良反应。Wojcieszynski等［5］和Van Parijs等［6］比较了TOMO SIB和传统放疗技术在早期乳腺癌保乳术后放疗中的应用，结果为TOMO SIB技术较传统技术，可提供更佳的靶区覆盖度、适形度及均匀度，更好的皮肤及心肺保护。有相关研究应用新的TOMO断层径照技术（TomoDirectTM）实施保乳术后大分割SIB放疗，发现Ⅲ级以上急性皮肤反应甚至＜1%［7-8］。以上研究均证实TOMO在乳腺癌保乳术后放疗中，相比传统放疗技术，表现出更优的剂量学分布及更佳的皮肤、心肺等正常组织保护能力。

2.1.2 TOMO臂丛保护技术乳腺癌常规放疗中，因臂丛神经在解剖位置上与部分照射区域相互交错，常规放疗易造成臂丛神经过量照射而致严重晚期不良反应，TOMO的臂丛神经保护技术可克服此弊端。Chatterjee等［9］采用TOMO治疗3例乳腺癌伴锁骨上淋巴结转移患者，结果在确保臂丛神经接受可耐受剂量的情况下，仍可给予锁骨上病灶足量照射，局部控制（LC）及臂丛神经保护佳。

2.1.3广泛分散的乳腺癌转移瘤TOMO在治疗晚期乳腺癌散在多发转移性病灶上存在显著优势。Furlan等［10］采用TOMO单次8 Gy半身照射13例广泛性骨转移性乳腺癌患者，即获得了84.6%的疼痛缓解率，Ⅲ级以上不良反应仅为15.4%。

2.1.4 TOMO可提高乳腺癌放疗患者的生活质量Versmessen等［11］报道了一项从生活质量角度比较早期乳腺癌术后TOMO大分割短程和常规放疗的随机对照试验（RCT），生活质量采用欧洲癌症研究与治疗组织生存质量量表（european organization for research and treatment of cancer quality of life questionair，EORTC QLQ）C30和BR23评价，评价点从放疗前基线到放疗后3年，结果提示TOMO大分割短疗程放疗，更有利于减少患者放疗不良反应，拥有更佳的生活质量。

2.2肺癌

肺癌是TOMO应用最集中的领域之一，尤其基于TOMO的体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）在肺癌中的应用方兴未艾。

2.2.1 非小细胞肺癌Bral等［12］报道了TOMO大分割治疗40例不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的结果，处方剂量70.5 Gy/30 fx，33例同步化疗，结果中位总生存时间（mOS）达17个月，2年无局部进展生存率为50%，Ⅲ级急性和晚期放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）发生率分别为10%和16%，仅1例患者发生Ⅲ级急性放射性食管炎（radiation esophagitis，RE），无Ⅱ～Ⅲ级晚期食管损伤，与既往肺癌常规IMRT报道相比，TOMO疗效更优，而不良反应更小。Song等［13］报道了TOMO常规或大分割放疗37 例NSCLC患者同步化疗的结果，2年LC及OS分别为63%和56%，≥3级急性RE和RP患者分别为13.5%和18.9%，对侧肺（contralateral lung，CL）接受5 Gy的体积百分比（V5）是发生Ⅲ级RP的独立预测因子，该结论与Kim等［14］的研究相互印证。Bearz等［15］采用TOMO同步多西他赛方案治疗33例Ⅲ期NSCLC患者，剂量60 Gy/25 fx，部分缓解（PR）率和mOS分别达到85%和24个月，而Ⅲ级急性RE仅为3%，未观察到急性、晚期RP及RE。以上研究表明，TOMO治疗NSCLC，相比常规放疗技术，具有疗效及对正常组织保护更佳的优势。

2.2.2小细胞肺癌Nguyen等［16］报道了TOMO治疗9例局限期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的结果，其中8例同步标准化疗，内靶区（internal target volume，ITV）剂量60～65 Gy，结果完全缓解（CR）、PR率均达44.4%，mOS和2年生存率分别为15个月和28%，无Ⅲ级及以上急晚期RP发生，且Ⅲ级以上血液学毒性，RE也仅为22%和30%，该研究初步表明TOMO治疗SCLC疗效佳，对肺等正常器官的损伤小。全脑预防性照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）是局限期SCLC放化疗后达CR或PR者的标准治疗，但PCI晚期致神经病变明显，近年来有人提出在PCI时勾画颅内重要神经功能区对可能危及的器官加以保护，以期减少神经病变的发生，而拥有复杂靶区剂量雕刻能力的TOMO是最有潜力实现这一目标的利器。Tarnawski等［17］认为TOMO虽然可在技术上实现保护神经功能区，保证目标靶区域的足量照射，但仍需设计前瞻性RCT来进一步证实。

2.2.3肺癌的体部立体定向放疗近年来，在SRS/ SRT的基础上发展出治疗颅外或脊椎外肿瘤的SBRT，起初SBRT特指采用体部立体定位装置，分割剂量每次6～22 Gy，共3～5次治疗，随着4维CT、容积旋转调强（volumetric modulated arc therapy，VMAT）及射波刀（Cyberknife）等新技术的应用，基于热塑模定位及影像引导下的SBRT或立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），带来更多样的分割模式、照射次数及更广泛的临床应用。早期肺癌（T1～2aN0M0期）成为SBRT/ SABR最成功应用的领域之一，其疗效可与手术媲美［18］。Casutt等［19］采用基于TOMO的SBRT治疗16例不宜手术的原发性或第二原发性早期NSCLC患者，Ⅰ期占81.2%，剂量60 Gy/5 fx，结果1年LC和生存率分别为100%和77.7%，仅2例患者发生Ⅲ级RP。He等［20］的研究证实了基于TOMO的SBRT治疗Ⅰ期中央型或外周型肺癌均是安全有效的。Sole等［21］则报道了基于TOMO的SBRT治疗28例肺继发性寡（≤3个）转移灶的疗效，中位剂量39 Gy，2年LC和生存率分别是86%和63%，Ⅲ级RP 仅1例。此外，Aibe等［22］通过对RP影响因素的分析，提出对于肿瘤体积大，分布范围广的肺癌患者实施SBRT时需谨慎选择剂量；而Marcenaro等［23］通过研究SBRT分割剂量对TOMO治疗肺转移癌疗效的影响，推荐采用更大分割的SABR模式，即每次10～13 Gy，共4～5次治疗。以上研究均表明TOMO有潜力成为实施肺癌SBRT的一种有效且安全的新选择，但仍需进一步积累更多的临床数据和经验。

2.3食管癌

Fakhrian等［24］和Wang等［25］分别比较了TOMO、三维适形放疗（three dimensional conformal RT，3DCRT）、IMRT、VMAT治疗局部晚期食管癌的疗效，结果发现TOMO无论在靶区覆盖度、适形度、均匀度和对肺的保护均为最优。Nguyen等［26］比较了TOMO和3D-CRT治疗食管胸下段或食管胃结合部癌的技术差异，结果发现肺平均剂量（mean lung dose，MLD）、心室平均剂量及脊髓最大剂量，TOMO均显著低于后者。而Chen等［27］和Nguyen等［28］分别报道了TOMO治疗20例和9例局部晚期食管癌的临床疗效，肿瘤区剂量分别为50 Gy和70 Gy，前者均同步化疗，结果发现前者2年生存率64.3%，7例降期，后者1年LC率70.0%，二者均未发现Ⅲ级及以上RP或心脏并发症。

食管癌手术联合放化疗综合治疗失败后由于缺乏有效的治疗手段，预后差［29］。Russo等［30］应用TOMO的SBRT成功治疗了1例放化疗序贯手术治疗后4年局部复发的食管胸下段腺癌患者，剂量35 Gy/7 fx，放疗后吞咽困难完全缓解，胃镜复检病理阴性，且无局部复发，生存11个月。Santeufemia等［31］亦应用TOMO的SBRT成功补救治疗1例难治性Ⅲ期颈段食管鳞癌患者，其6年前曾因ⅣA期扁桃体鳞癌接受过手术序贯放化疗，故颈段脊髓已达最大耐受剂量，体力极差，且有心脏并发症，给予36 Gy/12 fx照射，同步DDP方案化疗，结果脊髓最大受量仅为5 Gy，60%的颈段脊髓受量＜1.5 Gy，PET-CT示达CR，患者进食梗阻完全消失，且未发生严重不良反应。

以上研究提示TOMO治疗食管癌，一方面在剂量学及正常组织的保护方面显示出显著的优势，另一方面在复发难治性食管癌治疗方面显示出较大的潜力。

2.4恶性胸膜间皮瘤

放射治疗是恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）综合治疗中重要的组成部分，在TOMO应用之前，由于LA技术在照射MPM这种C型靶区时难以较好地避开正常肺组织，故高发的致命性RP仍是其主要限制因素。由于TOMO的螺旋照射特点和极强的调强能力，可完美解决C型靶区的高度适形照射，故Baldini等［32］评价TOMO已迅速成为MPM放疗最适宜的技术之一。Sterzing等［33］较全面地比较了TOMO和传统IMRT治疗术后MPM的技术差异，结果TOMO无论在靶区覆盖度、剂量均匀性，还是在心肺等危及器官的保护上优势均显著，甚至可将CL的MLD控制在5 Gy以下，显著降低RP风险。Fodor等［34］报道了一项PET指导下TOMO治疗24例局部晚期不可手术MPM患者结果，PET高代谢区SIB至62.5 Gy/25 fx，mOS及1年无局部复发生存率分别达到20个月和80%，且未观察到Ⅲ级以上不良反应。相关研究报道了应用TOMO治疗20例术后MPM患者，3年LC和生存率分别达到59%和49%，Ⅲ级RP率仅7.1%，且RP与CL V5相关［35-36］，与Helou等［37］的研究结论相同。Giraud等［38］总结，TOMO在MPM的放疗上超越传统放疗手段，应推荐TOMO作为MPM放疗的优选技术。

2.5原发性气管癌

原发性气管恶性肿瘤罕见，TOMO相关报道仅1例。Alongi等［39］报道了1例气管低分化腺样囊性癌患者，R1切除术后，照射57.5 Gy/23 fx，同时将计划与3D-CRT比较，提示TOMO对于完全紧邻气管的食管保护作用更具优势，治疗过程仅有Ⅰ级RE，随访2年未见复发，治疗效果令人满意。

2.6纵隔肿瘤

TOMO治疗纵隔肿瘤的报道较少。Alongi等［40］报道了TOMO成功治疗1例复发性纵隔炎性假瘤的经验，考虑患者有矽肺史、肺功能不佳，同时PET/CT显示纵隔病灶形状极不规则，故采用TOMO放疗45 Gy/25 fx，放疗后达代谢PR，随访3年未见复发及明显不良反应，肺功能稳定。Renaud等［41］报道了1例基于TOMO的ART治疗纵隔转移性淋巴结，结果22次放疗后，随着大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）的缩小，计划靶区（planning target volume，PTV）的外扩缩小了4 mm，并使得MLD减少了19.4%，体现了ART对提高靶区照射精度及保护正常组织的优势。

2.7胸椎转移瘤

Sheehan等［42］和Lee等［43］分别报道了基于TOMO的SRS或SRT首次或再次治疗胸椎转移瘤的结果，剂量17.3～27 Gy，分1～5次治疗，疼痛缓解率在72.4%～85%，未发生神经系统不良反应。TOMO较传统放疗方法的优势在于：①可形成脊髓低剂量而椎体高剂量的环形靶区剂量分布，尤其适合胸椎放疗后复发再次照射需保护脊髓的情况；②TOMO每次治疗前均行MV CT验证，使得SRS/SRT治疗胸椎转移瘤更加安全有效，且无须特殊定位装置或植入金属标记；③可同时治疗跨度大的多个胸椎转移瘤。

3　低剂量辐射与RRPP的关系

由于TOMO的360°螺旋照射方式，使得处于胸部肿瘤靶区上下界范围内的几乎所有正常肺组织均受到低剂量辐射，因而TOMO在胸部放疗时所致的RP发生率一直是关注的焦点。中韩学者比较了TOMO分别采用螺旋调强与固定机架角静态调强放疗肺癌时RP发生率的差异，证实螺旋照射方式较后者存在更高的RP发生率［44］。同步动物模型机制研究表明，螺旋照射较静态照射方式炎性因子IL-1α、IL-1β、IL-6及TGF-β在放疗侧的肺组织中表达相似，而在非放疗侧的肺组织中表达却明显升高。此外，其他多项临床研究亦证实TOMO螺旋照射时的肺低剂量辐射区（肺V5或CL V5）与RP的发生密切相关［13-14，35-37］，应该严格限制肺V5的数值，以确保TOMO胸部放疗安全。Khalil等［45］研究了NSCLC的IMRT照射方式与RP的关系，提出了肺低剂量辐射区增加所致RP发生率升高的解决方法，即在评估放疗计划时，在现有肺V20、MLD限制条件下，限制肺V5≤60%，可显著减少或避免致死性RP的发生。

4　TOMO治疗的评价与展望

TOMO采用360°螺旋旋转照射及同机MV CT影像引导设计理念，突破了LA的多种限制性，一机多用，既能精确实施某些LA难以完成的极端复杂的IMRT计划，亦能实施以IGRT、ART为代表的新一代精准放疗理念，及以SRS/SRT或SBRT/SABR为代表的新型大分割放疗模式等，故TOMO有潜力成为未来精准放疗的主流系统之一。本文综述了近5年内TOMO在胸部肿瘤中的临床应用，其疗效及安全性令人印象深刻，但因缺乏TOMO与LA实施IMRT明确地比较研究，且TOMO在临床应用时间尚短，以上大多为小样本、短随访时间的研究，故其长期的疗效及安全性尚需大样本、前瞻性、随机对照研究来进一步证实。

结合本中心TOMO的使用经验，建议在选择TOMO治疗胸部肿瘤时可参照以下，①乳腺癌：在保乳术后、双侧乳腺癌及需保护臂丛神经等情况下，优选TOMO；②肺癌：对于病灶分布相对局限的肺癌同步放化疗，早期肺癌SBRT等情况，优选TOMO，需严格控制肺V5值；③食管癌：颈、胸上段或复发难治性食管癌，优选TOMO，胸中下段食管癌选择TOMO时需根据肺V5值谨慎选择；④MPM、气管癌及纵隔肿瘤，优选TOMO，需严格控制肺V5值；⑤胸椎转移瘤：位置分散或常规放疗后复发等情况，优选TOMO，需严格控制肺V5值；⑥LA实施困难的复杂性胸部肿瘤，优选TOMO。

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R734

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.04

（corresponding author），邮箱：baoruiliu@nju.edu.cn

2015-10-11）