曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的心脏毒性及防治△

朱方清　杜凤彩　陈剑烟台毓璜顶医院肿瘤内一科，山东烟台64000大连医科大学第一临床学院，辽宁大连116000

曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的心脏毒性及防治△

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烟台毓璜顶医院肿瘤内一科，山东烟台2640002
大连医科大学第一临床学院，辽宁大连116000

曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factorReceptor-2，HER2）的特异性拮抗剂，是由美国食品和药物管理局（Food and Drug Admistration，FDA）批准的乳腺癌领域第一个分子靶向治疗药物。自1998年上市以来，已有10多年的临床应用史，目前已成为HER2阳性乳腺癌的基本治疗组成。与传统化疗药相比，曲妥珠单抗的安全性较高，但随着临床应用时间的延长，其引起的心脏毒性报道也越来越多。本文对曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的心脏毒性及防治进行综述。

曲妥珠单抗；HER2；乳腺癌；心脏毒性；防治

HER2编码基因定位于染色体17q21，是分子量为185 kD的一种跨膜糖蛋白［1］。HER2在人体乳腺、肠、胃、心脏等器官组织中均有表达，在生理情况下起调控组织细胞增殖和分化的作用，若异常激活则导致肿瘤生长、复发和转移［1］。在原发性乳腺癌患者中，有20%～30%的患者出现HER2过表达［2-3］，往往提示预后不良。曲妥珠单抗（trastuzumab）是以HER2为靶点的靶向治疗药物，自1998年美国FDA批准用于治疗转移性及早期乳腺癌以来，因抑制作用强、安全性较高，被广泛应用于各期HER2过表达的乳腺癌治疗。临床研究表明，曲妥珠单抗能显著提高乳腺癌患者的总生存期［4］。

目前，一年曲妥珠单抗辅助治疗已成为HER2阳性早期乳腺癌的国际标准治疗［5］。但近年来关于曲妥珠单抗心脏毒性的文献报道也越来越多。本文将曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌靶向治疗中出现心脏毒性的临床表现、机制、诊断及防治等做以下综述。

1　临床表现

曲妥珠单抗诱导的心脏毒性事件，尽管症状大多比较轻微，但在临床实践中却很常见［6］，主要包括无症状性的左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低、心动过速、胸痛及充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）等。最常见表现为无症状的LVEF降低［7-8］，发生Ⅲ、Ⅳ度心功能不全者较少。目前对于无症状的LVEF下降的诊断标准在各个临床研究中存在争议，且不同研究者选用的监测手段也各不相同［9］。当患者出现心肌损伤时，其症状与蒽环类引起的心肌损害症状相似，但二者病理机制有很大差别［10］。首先，曲妥珠单抗介导的心肌损伤为可逆性，停止治疗后可恢复；其次，心脏毒性与剂量无相关性。而蒽环类引起的心肌损害与累积剂量相关，多为不可逆性损伤。

2　曲妥珠单抗心脏毒性的机制

关于曲妥珠单抗引起心脏毒性的确切机制目前尚不清楚［11-13］。HER2是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，参与细胞的存活、增殖和分化［12-13］。目前认为，曲妥珠单抗通过与肿瘤细胞上的HER2蛋白结合，抑制细胞生长信号传递，进而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用［13］。研究表明，HER2受体在心脏发育和维持心脏生理功能方面起着重要的作用，已成为联系肿瘤学和心脏病学领域之间的一个重要环节［4］。心肌细胞上的HER2蛋白，其信号转导的激活能保护心肌功能；若信号转导受到抑制则诱导心肌细胞凋亡［13］。动物实验发现，抑制HER2受体会使大鼠心肌细胞线粒体功能受损，启动线粒体凋亡途径［12］。

3　心脏毒性的高危因素

目前认为，曲妥珠单抗引起心脏毒性的高危因素有：高龄、同时或曾接受过蒽环类化疗、既往有心脏病病史、高血压和治疗前低LVEF。Tarantini等［14］研究发现，在临床实践中，使用曲妥珠单抗辅助化疗治疗的60岁以上的HER2阳性早期乳腺癌患者，发生心血管事件的风险会增加，出现曲妥珠单抗介导的心脏不良反应更常见。蒽环类药物本身就容易引起心肌不可逆性损伤。国外有研究显示［15］，单独使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者，发生心力衰竭或心肌病的风险比不接受化疗的患者要高，而同时接受蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的患者，发生心力衰竭或心肌病的风险却高度增加。可疑危险因素为左侧胸壁或乳腺接受过放疗。Fried等［16］研究发现接受左胸壁放疗的患者，使用曲妥珠单抗后其发生心血管事件的风险增加。但Halyard等［17］报道放疗并用曲妥珠单抗治疗并没有增加心脏毒性发生的风险，因此放疗联合曲妥珠单抗靶向治疗是否会增强心脏毒性还未确定。

4　曲妥珠单抗所致心脏毒性诊断标准

美国心脏毒性审查和评估委员会（cardiac toxicityReview and evaluation committee，CREC）于2002年制定了曲妥珠单抗的心脏毒性标准。其诊断标准为［13，18］：①以LVEF降低为特征的心肌病变；②症状性CHF；③出现CHF的相关体征：S3奔马律和/或心动过速；④LVEF至少下降5%且低于55%，同时伴有CHF的症状和体征，或LVEF至少下降10%并低于55%，不伴有症状和体征。以上4项中，符合1项即可诊断为心脏毒性。目前国内学术界对曲妥珠单抗心脏毒性的诊断标准尚未见报道。

5　心脏毒性防治

5.1治疗前和治疗中检测与评估心功能

为应对曲妥珠单抗介导的心脏毒性，临床指南推荐在治疗前对患者进行心功能评估，和治疗3个月后再次评估患者心功能［19］。因此，所有患者在接受治疗前和治疗中应进行全面的心脏评估，包括进行ECG、超声心动图、心肌酶等检查。特别是高血压、心脏疾病的老年患者，本身出现慢性心功能损伤的风险较高，在使用曲妥珠单抗治疗时，除了对患者心脏功能进行严密评估和监测外，还应与心脏超声科、心血管内科等学科协作，才能有效预防曲妥珠单抗诱导的心功能损害［20］。曲妥珠单抗引起的心脏毒性最常见的表现为无症状性的LVEF降低，因此监测LVEF对患者心肌损害的了解具有重要价值。英国国立癌症研究所在曲妥珠单抗心脏健康管理指南中推荐所有接受曲妥珠单抗治疗的患者应在治疗前和治疗中的第4、第8个月监测LVEF。如果患者治疗前LVEF＞50%，可给予曲妥珠单抗；若LVEF﹤50%，则不能使用曲妥珠单抗，应治疗心功能不全，或咨询心脏病专家，3个月后再重新评估心功能［13］。

5.2与蒽环类药物联合用药的问题

与蒽环类药物联合用药需特别注意，应尽量避免与蒽环类药物联用。有研究显示，蒽环类药物联合曲妥珠单抗方案与紫杉醇、卡铂联合曲妥珠单抗方案的远期生存率相似，而后组方案发生心脏毒性事件却少得多［8］。此外，对于同时接受蒽环类和曲妥珠单抗治疗的患者，可使用蒽环类药物脂质体。大分子载体封装的脂质体，对肿瘤组织具有较高的专一性，化疗药物在肿瘤组织的浓度远高于正常组织，可以显著减少其在正常组织的分布和扩散，这样既能增加抗肿瘤疗效又能减少蒽环类药物引起的不良反应［8，21］。

5.3治疗出现的心力衰竭

在临床实践中，HER2阳性的早期乳腺癌患者，曲妥珠单抗治疗引起的心脏毒性事件通常发生在治疗中的前3个月，心功能不全多数是轻度的、无症状的［22］。曲妥珠单抗介导的心脏毒性治疗原则与CHF一致，可参考美国CHF治疗指南［13］。患者在治疗过程中若出现心功能障碍应立即采取常规的抗心力衰竭治疗，并根据实际情况可使用利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂以及抗心律失常药等［23］。值得注意的是，曲妥珠单抗仅引起心肌细胞功能障碍而不会引起细胞死亡，通过积极的治疗，大部分患者心功能能得到明显的改善，并可以继续接受治疗［23］。

5.4随访

到目前为止，对曲妥珠单抗治疗后患者的随访还没有一个统一的准则［24］。关于曲妥珠单抗长期心脏毒性的报道目前尚较少。国内付强等［20］对接受曲妥珠单抗辅助治疗的26例HER2阳性乳腺癌患者进行过长期随访，发现1例患者出现临床典型的心衰症状，其化疗方案为CMF，在曲妥珠单抗治疗结束后5年出现心功能损害，且伴有明显临床症状。患者经药物治疗后症状好转，但LVEF未恢复正常。此外，美国安德森癌症中心以前报道过曲妥珠单抗发生心脏损害的时间为用药后4年，一般经心血管专科用药后1.5个月后可恢复［20］。Criscitiello和Curigliano［25］建议对接受过曲妥珠单抗辅助治疗的患者进行更长时间的随访，以证实其心脏毒性是否可逆，及短期的心脏风险是被夸大还是被低估。因此，曲妥珠单抗长期心脏毒性可能存在，对于接受过曲妥珠单抗辅助治疗的患者，最好对其进行长期随访，定期检查心功能。

6　小结

综上所述，曲妥珠单抗是以HER2为靶点的人源化单克隆抗体，通过拮抗HER2信号转导而发挥抗肿瘤作用，是乳腺癌领域第一个分子靶向治疗药物，目前和化疗药物联合治疗已成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。和其他药物一样，曲妥珠单抗也有不良反应，其中心脏毒性是最主要的不良反应，最常见表现为无症状的LVEF降低。它引起的心脏损伤为可逆性，通过药物治疗一段时间后心功能可以恢复。但在用药过程中亦应注意其潜在的心脏毒性，特别是对高龄、高血压、既往心脏基础疾病、既往合并蒽环类化疗等高危因素患者。对接受曲妥珠单抗治疗的患者均应在治疗前和治疗中监测LVEF，及采取其他检测方法对患者心功能进行评估。若患者在治疗过程中出现心功能障碍应立即予常规的抗心力衰竭措施处理，通过积极的药物治疗，大部分患者心功能可得到明显的改善，并可以继续接受曲妥珠单抗治疗。另外，曲妥珠单抗长期心脏毒性可能存在，但目前报道较少。因此，最好对患者进行长期随访，定期检查心功能。将来的研究更应注重探索曲妥珠单抗心脏毒性机制，以明确其心脏毒性发生机制，及对患者进行更多的随访，确定是否存在长期心脏毒性，以进一步减少患者心脏毒性发生。

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R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.12

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（corresponding author），邮箱:chenjianyt@163.com

2015-05-13）