肿瘤微环境中巨噬细胞及相关细胞因子对肝癌切除术后患者预后的影响

刘立国 综述　杨志英审校中日友好医院肝胆外科，北京100029

肿瘤微环境中巨噬细胞及相关细胞因子对肝癌切除术后患者预后的影响

刘立国 综述杨志英#审校
中日友好医院肝胆外科，北京100029

目前肝切除术仍是临床治疗肝癌首选的治疗方式。但肝切除术后仍有一定复发率。肿瘤微环境中巨噬细胞及其相关细胞因子能够影响肝癌细胞生物学行为，促进肝癌的侵袭和转移，引发肿瘤复发和影响患者预后。测定巨噬细胞及相关细胞因子水平对判断肝癌肝切除术后患者的预后具有重要价值，同时巨噬细胞及相关细胞因子也是肝癌治疗的潜在靶点。

肝癌；巨噬细胞；肝切除术；肝移植；复发

肝癌恶性程度高，预后差，在男性癌症相关死因中位居第2位，在女性中位居第7位[1]，肝切除术和肝移植术仍是目前肝癌治疗的首选治疗方法[2]。但肝切除术后复发率较高，约达70%，肝移植术后复发率也有15%左右。多数患者肿瘤复发后缺乏有效的治疗方法，从而导致肝癌总体生存较差。寻找肝癌治疗的新靶点，延缓肿瘤复发，延长患者生存是目前肝癌研究的热点。肝癌肿瘤微环境中的炎症和免疫细胞在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。其中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）作为重要的炎症细胞，能表达多种细胞因子和趋化因子介导免疫反应，影响肝癌的侵袭和转移。本文对相关文献进行综述。

1　巨噬细胞与肝切除术后复发

1.1巨噬细胞简介

巨噬细胞是一种免疫细胞，自单核细胞分化而来，其具有多种生物学功能，如抗原呈递、器官重塑、炎症调节、免疫诱导等。肿瘤微环境中的巨噬细胞能促进血管生成、细胞外基质的破坏和重塑，并引发肿瘤细胞向血管内迁移[3]。多种肿瘤中已证实，肿瘤微环境中TAM数量增加者预后不佳[4]。巨噬细胞在激活状态时，根据细胞表面受体和功能特征不同，分为经典激活型巨噬细胞（M1）和选择性激活型巨噬细胞（M2）两种亚型。巨噬细胞的分化受到不同细胞因子的调节，干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）能诱导巨噬细胞向M1方向分化，白介素4（interleukin 4，IL-4）能诱导巨噬细胞向M2方向分化。M2具有免疫调节作用，能促进肿瘤侵袭[5]。

1.2TAM

TAM能促进肝癌的侵袭和转移，导致肝切除术后复发，同时TAM也具有抑制肝癌侵袭转移的作用。

肝脏中巨噬细胞又称为库普弗细胞，该类型细胞激活后能促进肝脏炎症的发生，并进而促进肝癌的发展。许多研究证实TAM与肝癌患者术后预后相关。Ding等[6]报道肿瘤内浸润的巨噬细胞高者术后生存率和无病生存率均低，其可能机制为肿瘤内巨噬细胞的表型呈现出IL-10高表达而人白细胞抗原DR（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）低表达的状态，即HLA-DRlow/IL-10high状态，而该状态能够抑制抗肿瘤免疫，从而促进肿瘤进展。2013年有研究发现CD68+巨噬细胞密度高与患者术后无病生存率低具有相关性，而CD163+巨噬细胞则与患者术后预后不相关，仅与肝脏的炎症程度相关[7]。2015年Yeung等[8]报道M2型巨噬细胞具有促进肿瘤血管生成，抑制抗肿瘤免疫等作用，癌旁组织中CD163+M2表达水平与术后复发相关，同时与肿瘤多灶和静脉浸润相关，具体机制为M2能通过趋化因子CCL22通路和促进上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）而发挥促肿瘤作用。2014年Zhu等[9]研究发现癌旁组织中巨噬细胞和骨桥蛋白均表达上调时肿瘤复发时间缩短。Fan等[10]研究发现TAM能通过TGF-β1介导的EMT过程促进肝癌细胞朝肿瘤干细胞方向分化而促进肿瘤的迁移、浸润和转移，从而影响患者肝切除术后的预后。Wan等[11]研究发现TAM可通过IL-6/STAT3信号通路促进肝癌肿瘤干细胞增殖，进而促进肿瘤生长。2015年Kang等[12]报道肝癌肿瘤组织中巨噬细胞表达增多与卫星灶、血管侵犯、淋巴结转移等病理指标正相关，同时患者术后生存期短，且TAM数目增多的患者共刺激分子B7类似物3（costimulatory molecule B7 homologue 3，B7-H3）表达上调，进一步的细胞实验发现B7-H3能通过介导STAT3信号通路促进人单核细胞向M2细胞分化发挥促肿瘤作用。2014年Fujita等[13]报道肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤血管的生成，特别是对于高分化肝癌作用更为明显。以上的研究显示，TAM能够抑制抗肿瘤免疫、促进肿瘤血管生成和影响EMT过程，影响肝癌细胞的侵袭和转移，进而影响患者的预后，因此可作为肝癌的治疗的潜在靶点[14]。TAM既能促进肝癌侵袭转移，同时也具有抑制肝癌侵袭转移的作用。有学者指出巨噬细胞在受到不同激活条件影响时，会出现促进肿瘤生长、抑制宿主免疫和杀伤肿瘤细胞、维持肿瘤免疫这两种不同的作用[15]。中国学者报道了高水平的瘤内浸润TAM是肝切除术后无病生存率较好的独立预后因素[16]。

2　巨噬细胞相关因子与肝切除术后复发

2014年Yan等[17]研究发现巨噬细胞中T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing protein-3，Tim-3）表达上调者肝癌细胞分化差，并且术后生存期短，进一步的细胞实验显示转化生长因子β（transforming growth factor，TGF-β）能够通过上调Tim-3促进TAM转化为M2，M2产生IL-6等细胞因子促进肿瘤生长和侵袭。2014年Lanaya报道肝癌肿瘤细胞中巨噬细胞表皮生长因子受体（epidermal growth factorReceptor，EGFR）表达阳性的患者较EGFR表达阴性的患者接受肝切除或肝移植术后总生存率和无病生存率均较低，进一步的动物实验表明巨噬细胞能通过表达EGFR而促进IL-6的分泌来促进肿瘤进展[18]。巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一种由巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、活化的T细胞等多种炎症和免疫相关细胞产生的细胞因子，在机体炎症和免疫过程中发挥着重要作用，同时也有研究发现MIF在肿瘤发生中有重要作用，它能够控制细胞增殖、分化、血管生成和肿瘤进展[19]。Hira等[20]研究发现肿瘤内MIF表达水平与肿瘤微血管密度呈正相关，MIF高水平表达是肝切除术后无病生存率低的独立预后因素，且认为这可能是与MIF调节肿瘤血管生成有关。我国学者赵一鸣等研究血清中的MIF水平与肝癌切除术后预后的关系时发现，术前高水平的血清MIF与患者术后无病生存率低显著相关[21]。2013年Wang等[22]研究发现肝癌患者血清MIF水平和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平正相关，活化MIF/ VEGF能够促进肝癌的增殖、侵袭、转移。2009年夏金堂等[23]报道肝癌组织中MIF和Cyclin D1在肝癌组织中过表达。而后，Huang等[24]研究发现肝癌组织中MIF的表达与细胞周期素D1正相关，并且应用MIF敲除的人肝癌细胞系建立小鼠移植瘤模型，结果发现MIF敲除后能抑制生长相关因子的表达和诱导凋亡蛋白的表达，从而抑制肿瘤生长。巨噬细胞另一相关因子是巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factors，MCSF）。肿瘤发生过程中MCSF能促进巨噬细胞浸润，导致肿瘤血管形成。有学者报道肿瘤旁肝脏组织中MCSF高水平表达是影响患者术后无病生存率的不良预后因素[25]。此外，动物实验表明MCSF-1能通过和巨噬细胞集落刺激因子受体（macrophage colony-stimulating factor-1Receptor，MCSF-1R）结合，引发巨噬细胞的促肿瘤生长作用，影响患者预后[26]。Jia等[27]研究发现，瘤旁组织中MCSF-1R高表达水平的患者，术后复发率高，生存期短。由此可见巨噬细胞相关因子能通过调节肿瘤血管生成，参与凋亡，发挥促进肝癌侵袭转移，影响患者术后复发的作用。

总之，巨噬细胞和相关细胞因子能够影响肝癌细胞生物学行为，从而促进肝癌的侵袭和转移。测定巨噬细胞及相关因子水平对判断肝癌肝切除术后患者的预后具有重要价值，同时也是肝癌治疗的潜在靶点。这也需要更多临床和基础研究来进一步证实这些免疫指标的有效性。

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R735.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.09

（corresponding author），邮箱：yangzhy@aliyun.com

2015-07-05）