OSAHS与脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤的研究进展

谢俊 殷梅

OSAHS与脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤的研究进展

谢俊 殷梅

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)与缺血性脑卒中的发生互为因果关系，其作用包括多方面，机制极为复杂。其中，脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤在脑血管事件中极为常见。OSASH作为心脑血管事件发生的独立因素，在脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤的作用仍需进一步研究。本项目主要研究OSAHS伴脑梗死患者全身多血管床损伤的分布的特点和发生的可能机制，为心脑血管疾病临床治疗提供理论依据。

OSAHA；动脉粥样硬化；多血管床损伤

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)与全身性的多血管床损害有重要的联系，动脉粥样硬化多表现为多血管床损伤。所述的多血管床多指脑的供血动脉、主动脉、冠状动脉、肾动脉及外周动脉等体循环的大中型动脉。当一处的血管床出现动脉粥样改变，并同时出现其它血管床的动脉粥样硬化即为动脉粥样硬化多血管床损害（atherosclerosis in multiple vascular beds）[1-2]。

1 多血管损伤的流行病学

国内国外大量大样本流行病学研究都发现了人体内存在着多血管床损伤。大量的研究证实当一处的血管床出现动脉粥样改变时，会出现其它血管床的动脉粥样硬化。国内的一项研究发现，动脉粥样硬化性脑梗死患者中有40%可合并其它血管床损害，在对其外周动脉检查是发现有60%合并其它动脉血管床的损害。Leys D[3]的一项大样本研究发现，脑卒中患者中有47.5%至少有1处动脉血管床的损伤，包括冠状动脉、主动脉和外周动脉在内的血管出现1个血管床、2个血管床、3个血管床的发生率分别为34.8%、10.8%、2.0%。同时在全身其他动脉血管发生粥样硬化时，也同样被证实存在多血管床损伤的现象。van Kuijk[4]的一个大样本研究发现在不同程度肾功能对全身血管床影响不尽相同。绝大多数肾功能正常的患者，损伤1个血管床、2个血管床、3个血管床的发生率分别为54%、38%、8%。相对而言，中重度肾功能损伤的患者，损伤1个血管床、2个血管床、3个血管床的发生率分别为38%、50%、12%。而Rother J[5]的研究则显示中国人多血管床病变患者比率在全球多血管病变中高居首位。其中，脑血管病合并冠脉疾病、下肢动脉硬化者分别达到15.25%、1.13%，冠脉疾病合并下肢动脉硬化者的发生率为0.14%,而脑血管病、冠脉疾病和下肢动脉硬化同时存在的发病率为1.98%。并且，多血管床出现动脉粥样硬化改变后，患者未来血栓事件发生率和住院率将逐年增高。REACH进行的3年随访发现，单个血管床病变的患者3年内血栓事件发生率和住院率概率明显少于多个血管床动脉粥样硬化的患者。

近年来大量的研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)与心脑血管疾病的发生有着密切的关系，并且大量的流行病学数据表明OSAHS增加了心脑血管病发病风险并独立于其他危险因素[6-10]。2008年美国心脏协（AHA）/美国心脏病学学院基金会（ACCF）发表科学声明指出，OSAHS是高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、卒中等心脑血管疾病新认识到的、可干预的独立危险因素[11]。2010年中华医学会神经病学分会脑血管疾病组二级预防指南中指出，卒中在我国死因中位居首位。我国现存卒中患者超过700万，每年的新发病例达100～200万，年病死率为（58～142）/10万，由此而造成的经济损伤达100亿人民币，损失巨大[12]。有研究指出卒中患者睡眠呼吸不良事件的发生率较高，卒中合并OSAHS患者，卒中再发及病死率急剧增高。2011年美国心脏病及卒中协会又将睡眠呼吸障碍列为卒中一级预防的危险因素[13]。

2 ASHS与脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤的可能机制

关于OASHS与脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤的机制，目前仍不明确。多数的研究主要集中在以下几种可能的机制。

2.1 氧化应激与内皮功能受损 OSAHS患者睡眠过程中反复发生的缺氧/再氧合，这种缺氧模式类似于缺血再灌注，使得氧化应激水平增加，氧自由基增多，导致活性氧簇(ROS，reactive oxygen species)的大量产生。ROS生成增加会导致炎症细胞因子和抗炎细胞因子失衡，而是炎症反应发生，从而导致血管内皮细胞功能损伤、血管内膜增厚、斑块形成增加[14]。15-F2t-异前列烷是氧自由基损伤脂质细胞膜多不饱和脂肪酸后的产物，其具有拟前列腺素F2a的生物活性。15-F2t-异前列烷具有产生一氧化氮(nitric oxide，NO)和NO合酶水平发生改变、炎症因子高表达、使血流流变学改变的作用[15]。Monneret D的研究发现，15-F2t-异前列烷与OSAHS的严重程度具有相关性，其表达水平与呼吸暂停、低氧血症的产生呈正相关[16]。另外ROS和氧化还原反应还参与了信号转导的调节，是OSAHS发生和心血管损害的重要因素。

2.2 血管紧张素的影响 肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS）是体内血压调节的重要环节，其在体能的作用形式多样。比如调节血管的紧张度、参与氧化应激、炎症反应和纤维化的产生。在OSAHS患者中RAS的过表达，会上调血管紧张素原、ACE和AT1受体的表达，从而会增强颈动脉感受体的活性，从而使血管内皮细胞损伤增加和血管平滑肌增殖，从而导致血管床损伤，并最终增加了心脑血管事件的发生[17]。Chmielewska I等[18]研究发现，D等位基因与OSAHS的发生相关性很低，但是I等位基因的高表达会导致OSAHS的发生。然而Feng Y等[19]的研究提出了不同的观点，他们认为ACE的高表达是导致OSASH发生的重要因素，但ACE基因型与

OSAHS不具有相关性。所以，ACE基因型和OSAHS与脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤的相关性仍待进一步的研究。

2.3 血液流变学的影响 OSAHS患者由于阻塞性呼吸暂停综合症长时间的存在，会引起明显的低氧血症。当患者在快速眼动睡眠期是时处于大脑需氧的高峰期，这种供氧和耗氧的不平衡，最终会导致血脑循环的中断。OSAHS患者由于呼吸暂停而造成低氧血症，长期的低氧血症促使促红细胞分泌增加，使外周血中的红细胞数目增多，从而使血液的粘滞度增加。同时由于患者长时间的缺氧，使血管在缺血缺氧情况下而发生内皮损伤[20]。以上过程，最终的结局会导致动脉粥样硬化的发生，从而会产生大量炎症因子、凋亡因子、氧化应激反应等使血管发生内皮功能的损伤，以及全身多处的血管床损伤。

2.4 炎症反应的影响 白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一种能激活中性粒细胞的趋化性细胞因子。研究发现，OSAHS患者体内的IL-6表达增加，其主要是通过激活中性粒细胞产生呼吸爆发、产生超氧阴离子和溶酶体酶等从而发挥其起作用[21]。IL-6使血管内皮损伤和血管平滑肌细胞迁移和增生，从而导致动脉粥样硬化的发生。这也将是OSAHS与脑梗死伴动脉粥样硬化多血管床损伤发生的可能机制。

2.5 血脂的影响

2.5.1 脂联素的正性作用减少 近年来的研究发现了一种由脂肪组织分泌的血浆激素蛋白，它具有减轻体重、改善胰岛素抵抗、炎症负性调控、改善糖脂代谢、拮抗动脉粥样硬化及保护心血管等作用的脂肪细胞因子，即脂联素(adiponectin,APN)[22]。人类ADIPOQ基因仅在白色脂肪组中表达，其转录产物脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一。脂联素抗动脉粥样硬化的主要机制是抑制单核细胞粘附于血管内皮细胞、刺激血管内皮细胞产生一氧化氮和释放粘附分子，降低巨噬细胞摄取LDL，从而阻止巨噬细胞转化为泡沫细胞，抑制平滑肌细胞的增生和迁移等，从而发挥抗粥样硬化的作用[23]。脂联素亦是OSAHS发生发展的相关基因，研究表明OSAHS患者血浆中脂联素浓度较非OSAHS患者有所减少，说明其具有相关性[24-25]。而脂联素在OSAHS的发生以及OSAHS患者动脉粥样硬化多血管损伤的相关性，仍需进一的步研究。

2.5.2 载脂蛋白E的基因多肽性的影响。 载脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）于1973由Shore等首次发现，它作为血浆中重要的载脂蛋白，在胆固醇和甘油三酯代谢中发挥重要作用。编码apoE的基因位于19号染色体上,有3个主要等位基因

E2、E3、E4,编码3种异构体E2、E3、E4，并可以形成E2/2、E3/3、 E4/43种纯合子及E2/3、E2/4、E3/43种杂合子，其基因的多肽性导致了个体血脂的差异。有研究证实apoEE2与血浆胆固醇、低密度脂蛋白降低和甘油三酯升高相关,可减慢动脉粥样硬化的进程，而apoEE4与高胆固醇密切相关[26]。但其相关机制目前尚有争议,有待进一步研究评估。而在OSAHS患者中apoE基因的表达如何，其基因的多肽性对OSAHS伴脑梗死动脉粥样硬化多血管床的发生产生何种作用仍不得而知。

3 展望

基于以上研究，我们提出这样的假说：OSAHS作为高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、卒中等心脑血管疾病的独立危险因素，对于卒中的发生有重要作用。由于OSAHS在夜间睡眠过程中反复发生上气道完全或者部分阻塞，导致呼吸暂停及低通气，从而反复产生间歇性低氧、CO2潴留和自主神经功能紊乱，最终加剧了卒中的发生率。同时，OSAHS作为心脑血管疾病发生的高危因素，对多血管床损伤的发生有促进作用。所以在关注OSAHS导致的动脉粥样硬化时，应全面的评估一处及多处血管床的损害，这将有助于识别心脑血管病的高危人群，并为制定二级预防策略提供理论依据。

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Obstructive sleep apnea syndrome and the occurrence of reciprocal causation between ischemic stroke. Its functions include many aspects, and the mechanism is also very complex. Cerebral infarction associated with atherosclerotic multiple vascular bed damage is very common in cerebrovascular disease. OSASH as independent factors of cardiovascular disease, in cerebral infarction with atherosclerotic vascular bed more damage effect still need further study. The project main features are distribution characteristics and possible mechanisms occur of OSAHS and Cerebral infarction associated with atherosclerotic multiple vascular bed damage. This project provides a theoretical basis for the clinical treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.

OASHS; Atherosclerosis; Multiple vascular bed damage

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.6.006

2014年云南省医疗卫生单位内设机构基金项目 （2014NS076）

云南 650101 昆明医科大学第二附属医院神经内科 （谢俊 殷梅）

殷梅 E-mail:yinmeisl@sina.com