不同剂量瑞舒伐他汀联合重组人组织纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死临床疗效对照分析

谭莉　吴军　涂鄂文　刘秋庭



不同剂量瑞舒伐他汀联合重组人组织纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死临床疗效对照分析

谭莉吴军涂鄂文刘秋庭

【摘要】目的探讨不同剂量瑞舒伐他汀联合重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗急性脑梗死的有效性。方法选取203年5月～2015年5月本院收治的发病3～6 h内的急性脑梗死患者40例，将其随机分为对照组和试验组，每组各20例。试验组入院后，先予以rt-PA治疗，再口服瑞舒伐他汀20 mg/d，治疗90 d；对照组给予rt-PA静脉滴注后，再口服瑞舒伐他汀10 mg/d，常规治疗90 d；治疗前、治疗后7 d及30 d分别对2组患者进行神经功能缺损评分(NIHSS)和日常生活能力指数评分(BI)，并评价患者临床疗效。结果2组均无死亡病例、脑出血病例；治疗前2组NIHSS评分与BI评分比较差异不明显(P>0.01)，治疗后7 d和30 d试验组NIHSS评分与对照组比较明显降低，试验组BI与对照组比较明显升高(P<0.05)。结论较大剂量瑞舒伐他汀联合rt-PA治疗急性脑梗死有更好的疗效，可以明显改善患者的神经功能缺损程度和日常生活能力。

【关键词】瑞舒伐他汀重组人组织型纤溶酶原激活剂急性脑梗死疗效

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.012

随着我国人口老龄化，缺血性脑卒中已成为导致人类死亡和残疾的主要疾病之一，其危害日趋严重，为社会和家庭带来沉重负担。因此，急性脑梗死的治疗受到人们的高度关注。脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注应成为治疗的重心，并应贯彻于治疗全程。

作者单位： 410011长沙，中南大学湘雅二医院神经内科[谭莉(现在湖南省脑科医院)吴军(通信作者)]；湖南省脑科医院神经内科(涂鄂文刘秋庭)

因此，超早期的溶栓治疗尤为关键，其有效性已经得到了证实。据2008年版欧洲急性脑卒中协作组研究(ECASSⅢ)显示tPA溶栓时间窗可延长至4.5 h。目前我国临床普遍开展了溶栓治疗[1]。近来临床研究提示，脑卒中急性期使用他汀类药物可降低死亡风险，改善近期和远期预后[2-3]。有动物实验表明他汀联合组织型纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死能够显著减小脑梗死体积，促进神经功能恢复，增强溶栓药物疗效[4]。本研究对本院收治的40例急性脑梗死患者给予重组型组织纤溶酶原激活剂溶栓治疗后分别予以大剂量和常规剂量瑞舒伐他汀联合治疗，并取得了明显疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取本院2013年5月～2015年5月收治的起病3～6 h内的住院急性脑梗死患者40例，均为首次发生急性脑梗死，入选标准：(1)年龄18～80岁；(2)脑功能损害的体征持续存在超过1 h，美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分≥4分，且<20分；(3)脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；(4)患者或家属签署溶栓治疗知情同意书。排除标准参照2013 ASA/AHA急性缺血性卒中指南。将全部入选的40例患者随机分成对照组和试验组，各20例。对照组中男12例，女8例； 年龄48～74岁，平均63.8岁；试验组中男14例，女6例，年龄41～72岁，平均60.45岁。2组患者性别、年龄间具有均衡性(P>0.05)。

1.2治疗对照组患者应用重组型组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h，然后口服瑞舒他汀钙片(5 mg/片)10 mg /d，治疗30 d；治疗组患者应用重组型组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h，然后口服瑞舒他汀钙片(5 mg/片)20 mg /d，治疗30 d；所有患者同时予控制血压和血糖等其它药物治疗，2组其他联合用药的种类和剂量无明显差异(P>0.05)。

1. 3安全性评定对入选2组患者均于入院后即刻抽血检测血常规、凝血常规、血糖、电解质、肝功能、肾功能、血糖、电解质、心肌酶指标，第2 d清晨空腹抽静脉血检测血脂，复查其它异常指标；溶栓后24 h复查头颅CT扫描，确定有无脑出血等并发症发生；同时随访观察两组药物的不良反应发生情况，包括：症状性脑出血，消化道反应、转氨酶升高、过敏反应、肌酶升高、肌肉疼痛、肌肉溶解；记录溶栓后90 d内症状性颅内出血及病死率。颅内出血的发生及严重性根据欧洲急性卒中研究协会的标准确定[5]。症状性颅内出血是指溶栓后36 h引起NIHSS评分增加>4分或死亡的颅内出血[6]。患者在试验期间如出现由服药物引起的严重胃肠道反应或使用瑞舒伐他汀导致肌肉疼痛、肌酶显著升高(升至正常值的10倍以上)、或转氨酶升高至正常值3倍或3倍以上者，立即停药并进行临床观察处理。

1.4疗效评定安全性：发病后神经功能缺损症状采用NIHSS评分来评价，同时进行日常生活能力指数(BI)评分。出院后随访90 d，记录2组治疗前、治疗后7 d及30 d神经功能缺损量表(NIHSS) 评分和日常生活能力指数(BI) 评分，评价患者的临床疗效。参照全国第四届脑血管病学术会议制定的《脑卒中患者临床疗效评定标准》进行评价。基本痊愈:患者症状及体征完全消失;显效:肌力提高2级以上，失语有明显改善;有效:肌力提高1 级，失语有一定改善;无效:临床症状及体征无变化;死亡。总有效率=基本痊愈率+显效率+有效率[7]。

2结果

2.1安全性与不良反应2组均无死亡病例和脑出血病例，2组均未出现过敏反应、肌酶升高、肌肉溶解。随访期间2组各有1例出轻度ALT升高(小于正常参考值上限3倍)；试验组有1例轻微肌肉疼痛，但无肌酶升高。

2.2两组治疗前后NIHSS评分和BI评分比较治疗前2组患者NIHSS评分和BI评分比较，差异均不明显(P>0.05)；治疗后7 d和30 d治疗组NIHSS评分低于对照组，BI评分高于对照组(P均<0.05)(表1)。

表1　2组治疗前后NIHSS 评分和BI 评分比较

注：NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)=美国国立卫生院神经功能缺损评分； BI=日常生活能力指数评分；与对照组比较，ΔP>0.05，*P<0.05

2.32组疗效比较对照组总有效率为80%(16/20)，试验组为95%(19/20)，2组比较差异明显(P<0.05)(表2)。

表2　 2组疗效比较(例，%)

3讨论

急性脑梗死又称为缺血性脑卒中，是各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死而出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。脑梗死是一种发病率很高的脑血管疾病，其病死率、致残率、复发率均较高，且难治愈，常给患者留下不同程度的后遗症，成为健康的一个很大隐患[7]。绝大多数急性脑梗死是由血栓栓塞性闭塞所致，在脑组织未完全坏死之前对脑组织恢复供血供氧可以很大程度地帮助患者恢复健康，因此溶解血栓、尽快再通闭塞的脑血管、恢复或改善缺血区的灌注是治疗急性脑梗死最迫切的方法。

重组型组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)为基因重组溶栓药，是一种纤溶酶原激活剂，其能启动纤溶系统，使血栓或栓塞内纤维蛋白水解成纤维蛋白降解产物，使血栓或栓塞溶解。rt-PA 对血栓内纤溶酶原亲和力强，具有特异性局部溶栓作用，溶栓作用快，代谢迅速(半衰期7～8 min)[8]。炎症贯穿于缺血性脑卒中发生、发展全过程，且与严重危及生命的并发症相关，研究证实在急性缺血性脑卒中的病理生理演化过程中炎症作用非常重要。有研究证明超敏C-反应蛋白可作为缺血事件发生、发展的一项独立评价指标，并与病变严重程度和预后直接相关。除超敏C-反应蛋白外，研究较多的标志物还包括血管细胞粘附分子、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、基质金属蛋白9、核苷二磷酸激酶A、髓过氧化物酶、脂联素、热休克蛋白、转化生长因子、巨噬细胞移动抑制因子、蛋白相关磷脂酶A、可溶性选择素、sCD40 L、基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、蛋白酶激活受体7等，它们相互关联、相互作用，构成了复杂的网络，对免疫功能、脂质代谢、血管舒缩功能、内皮损伤、动脉斑块、血栓形成等均产生影响，从而级联放大了炎症作用，直接促进动脉粥样硬化及脑血管并发症的发生。瑞舒伐他汀属于新型他汀类药物，是一种选择性3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，主要作用于肝脏，具有较强的降血脂作用，临床上主要应用于治疗血脂异常。越来越多的研究表明瑞舒伐他汀对急性脑梗死患者主要有以下作用：(1)可显著降低血清超敏C-反应蛋白水平，并减少成人脑卒中事件的发生风险[9]，因此在脑梗死发生后尽可能降低炎症反应的程度成为脑梗死治疗的新方向；(2)有研究表明瑞舒伐他汀还具有脑保护作用，可减轻脑梗死导致的残疾或瘫痪，可降低脑梗死患者病死率和并发症的发生率[10]，其作用机理已被多个实验证实，其机理在于保护血管内皮、抑制炎性细胞、抗氧化应激、抑制血小板聚集和血栓形成、减少缺血/再灌注损伤、促新生血管形成、稳定动脉粥样硬化斑块减少血脑屏障损害等神经血管保护作用，进而促进脑梗死后神经功能的恢复；(3)目前研究还认为他汀可能具有神经保护作用，是一个潜在的神经保护剂[11]。研究表明对急性脑梗死患者早期积极他汀治疗可改善脑梗死预后，他汀在缺血性脑卒中的急性期治疗中显示出有益作用[3，12-13]。应用瑞舒伐他汀治疗急性脑梗死，可以很好地减缓动脉粥样硬化，且有很好的调脂效果，增强免疫、血管收缩功能、减少平滑肌细胞的迁移等作用；(4)同时他汀还可增强rt-PA 活性，减少rt-PA抑制剂活性[14]。因此，两者合用增强脑梗死疗效是有科学依据，但不同剂量的瑞舒伐他汀与rt-PA合用对脑梗死的预后改善程度，目前尚无明确的证据。

本结果显示，瑞舒伐他汀联合rt-PA溶栓治疗脑梗死，2组均未发生死亡病例及脑出血，联合治疗能进一步改善神经功能，并且本实验证实大剂量瑞舒伐他汀对rt-PA溶栓治疗后的脑梗死患者疗效更好，结合上述对他汀类药物的作用机制分析，本研究认为瑞舒伐他汀在缺血性脑卒中急性期获益的机制与其降脂作用无关，其获益的主要原因是具有快速、不依赖于降低LDL的神经保护作用，是一种潜在的神经保护剂，并且存在时间、剂量效应关系，治疗越早，剂量大，预后改善愈佳[15]。瑞舒伐他汀在脑卒中急性期与神经保护作用相关的多效性作用机制为其能抑制单核细胞表面CD11表达，调整细胞粘附分子的表达，抑制炎性因子生成，降低动脉粥样硬化斑块中炎性因子数量，减少选择素的生成，使血小板激活因子和白三烯的细胞粘附反应减轻，同时通过直接激活一氧化氮合酶活性，使内皮细胞一氧化氮合酶mRNA 表达上调，提高一氧化氮合酶的活性。该酶上调可以改善内皮功能、减少血栓形成和增加组织纤溶酶原激活物的表达，通过增加内皮型一氧化氮合酶表达导致血管内一氧化氮含量增加，从而促进血管平滑肌松弛，诱导血管扩张和增加脑血流；其次瑞舒伐他汀可促进新生血管生成，改善侧支循环及脑灌注，可促进神经再生，减少自由基生成，保护神经元免受细胞毒性损害。另外，瑞舒伐他汀和其它他汀类药物一样，还可增强rt-PA 活性，减少rt-PA 抑制剂活性[14]。同时本实验也证明了大剂量瑞舒伐他汀联合rt-PA溶栓不增加脑出血风险，瑞舒伐他汀联合rt-PA溶栓治疗脑梗死安全有效。

综上所述，较大剂量瑞舒伐他汀联合rt-PA治疗急性脑梗死有更好疗效，可以明显改善患者的神经功能缺损程度和日常生活能力，不增加副反应，值得临床推广。

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(2015-09-30收稿)

【中图分类号】R743

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2016)01-0050-04

(2015-03-03收稿2015-10-23修回)