肥胖对骨质疏松调节机制的研究进展

曾春艳 梁秀文 邱珺 朱磊 王桂卿

（呼伦贝尔市人民医院 内蒙古 海拉尔 021008）

引言

肥胖症与骨质疏松症这两类代谢性疾病是目前国内外热点关注的问题。二者严重影响患者健康、生活质量及工作能力和寿命。越来越多的研究显示：遗传因素、环境因素可导致肥胖的同时也是诱发骨质疏松的高危因素，且肥胖与骨量减少关系密切[1]。既往大多数学者认为肥胖是骨量的保护因素，但近年来越来越多的学者认为肥胖对骨质疏松的影响是多因素共同作用的，不能单纯的将肥胖看作是骨量的保护性因素，应从多方面进行分析。例如Zhao等[2]通过对1998名中国人及4489名高加索白种人进行研究，认为在排除体质量和机械负荷对骨量的影响后，脂肪和骨密度是呈负相关。肥胖与骨质疏松的关系尚存在争议，本文就肥胖对骨质疏松的影响的相关研究做一综述。

1.肥胖与骨质疏松概述

肥胖症（obesity）是体内脂肪堆积过多和（或）分布异常、体重增加，是遗传因素、环境因素等多种因素相互作用所引起的慢性代谢性疾病。体重指数（BMI）是评价肥胖的常用指标。骨质疏松症是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。临床上主要表现为骨痛和肌无力，负重能力下降或不能负重。重者可于轻微活动、创伤、弯腰、负重、挤压或摔倒后发生骨折，临床上部分患者可表现为驼背和胸廓畸形[3]。骨密度(bone mineral density, BMD)是评价骨质疏松的金标准。

2.肥胖对骨质疏松的调节机制

2.1 激素及细胞因子调节机制

2.1.1 瘦素

瘦素是肥胖基因编码的16KD的蛋白质，参与了体脂储存、食物摄取与能量消耗之间的转换，具有潜在的保护骨组织的作用，属于白色脂肪分泌的一类激素[4]。Tang等认为瘦素是很强的中枢性骨形成抑制剂，且可透过血脑屏障，通过激活下丘脑肥胖基因-Rb受体，或是通过调控NPY和Y2受体，导致下丘脑抑制成骨细胞因子的释放，而这些受体是通过调节自身功能而影响骨形成，本身不会造成明显内分泌失衡[5]。在外周神经系统中，瘦素可直接刺激骨髓质细胞向骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化。其亦能激活成骨细胞上的β2肾上腺受体，通过核转录因子-RANK配体途径刺激破骨细胞的分化[6]，即通过交感神经系统调节骨代谢。瘦素对骨密度影响复杂多样，既可通过中枢系统间接调控，又可通过外周系统直接影响骨形成，瘦素与骨密度的关系尚未明确。

2.1.2 脂联素

脂联素在脂肪细胞合成，具有抗动脉硬化、调节能量平衡、抗炎及调控骨代谢的作用。其作用机理可能如下：（1）脂联素可以抑制破骨细胞的活性；（2）脂联素通过诱导成骨细胞的分化和增殖来减少骨吸收；（3）通过脂联素受体（AdipoR）/p38，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，激活RANK-RANKL信号转导通路，进而促进破骨细胞的激活，抑制成骨细胞骨保护素的产生[7]。此外，脂联素还可通过其他方式影响骨代谢，如通过产生RAN-L和骨保护素、激活并且抑制NF-Kβ等方式调节破骨细胞活性，阻止骨髓骨成脂获得前脂肪细胞影响骨髓环境，这些均与骨形成有关[4]。Basurto等[23]研究结果显示：在排除了年龄、性别、种族及吸烟和糖尿病的影响后，发现血清脂联素与 BMD呈负相关，且进一步证实脂联素与 BMD的联系比瘦素更紧密。

2.1.3 雌激素

雌激素不仅分布在性腺组织中，在脂肪组织中也有分布，它具有调节骨转换和减少破骨细胞介导的骨吸收的作用。绝经后妇女因卵巢功能衰退，无法分泌雌激素，则需由脂肪细胞分泌的芳香酶作用下将雄激素合成雌激素。早期骨髓基质干细胞可直接刺激骨形成，抑制脂肪细胞分化，而雌激素的含量与骨髓基质干细胞数量称正相关[4]。赖玉金等[8]的研究也显示雌二醇（E2）与BMD含量呈正向相关。E2是雌性激素中生物活性最强的一种，E2可通过成骨细胞的受体结合抑制破骨细胞，可直接抑制造血细胞和单核细胞产生细胞因子，进而剌激破骨细胞前体增殖[9]。卵巢合成E2，E2能促进骨钙沉积、减少皮质骨、松质骨的丢失。有研究表明，妇女从更年期以后,卵巢功能减退明显, E2水平明显降低从而影响骨的代谢[10]。

2.1.4 其它

肥胖对骨质疏松的影响，除以上几种因素外，还有其他因素作用，如：胰岛素能够直接作用于成骨细胞上的受体，促进骨细胞的生成。并且胰岛素增加脂肪对骨的保护作用。其他胰源性激素如：胰淀素直接刺激成骨细胞的增殖，抑制破骨细胞和骨吸收。再如：Preptin具有刺激骨细胞的分化，增殖和生存的作用，但并不影响破骨细胞的活动。IGF-1能刺激成骨细胞活动，随后促进基质形成并且抑制骨胶原降解，故瘦素与 IGF-1可做为妇女骨质疏松早期筛查的指标，其改变可较骨密度明显减少早20年左右[4]。

2.2 肥胖的非激素因素对骨质疏松的影响

骨质疏松症与肥胖的关系是多种因素共同介导的，不仅与脂肪量有关，同样与脂肪的分布有十分密切的关系。而脂肪的分布与性别也有一定的相关性，在男性脂肪分布多见于“腹型”或“中心性”肥胖。女性肥胖多为“外周性”肥胖[3]。马春明等[11]对肥胖患者与骨质疏松的关系进行分析，发现腹型肥胖与骨矿盐质量（BMC）呈负相关，而躯干脂肪质量/总体脂肪与BMD呈负相关，并提出向心性的脂肪分布可影响并导致骨量减少。沈芸等[12]研究也发现，中青年人群的腰围及腰臀比是与BMD呈负相关；而在老年人群，腰围及腰臀比与BMD无相关性，进而提示腹型肥胖可能是骨质疏松的高危因素。

2.2.1 腹型肥胖中腰周脂肪与髋周脂肪对比

徐君翔等[1]提出脂肪的分布部位不同，而腹型肥胖中脂肪沉积的部位对骨密度的影响也存在一定的差异。在控制了年龄及体重等相关变量后，对 12285名体检人员的髋部及腰椎部脂肪分布与骨密度进行分析，其结果显示髋部的脂肪比与骨密度的负相关性显著。而腰椎脂肪比与骨密度的相关性比较复杂，在男性BMI较小的人群中，腰椎周围脂肪比和腰椎骨密度甚至呈正相关；而男性腰周周围脂肪比例高的人群，其骨密度平均值较低。徐君翔认为：“这可能是由于腰椎和髋部周围脂肪的组成成分不同，髋部的脂肪是以皮下脂肪为主，腰椎所在的腹部脂肪层包括了腹腔内的内脏脂肪和腹部的皮下脂肪两部分，其原因可能是由于皮下脂肪较腹腔内的脂肪有更多的性激素受体，能结合更多的性激素，造成髋部皮下脂肪多的人体内游离的性激素水平低，直接影响骨量的形成”[1]。而腹部的脂肪其分泌激素及细胞因子对骨密度的影响仍没有定论。

2.2.2 皮下脂肪与内脏脂肪对比

近年来的诸多研究显示：皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SCAT）与内脏脂肪（visceral adipose tissue, VAT）对骨质疏松的影响是有显著差异的[13-14]。人体的后背、臀部及腹前壁等组织的脂肪组织占总脂肪量的 80%以上，以SCAT为主；分布在大网膜及肠系膜的VAT则不足20%。但VAT的血流供应及神经分布远较SCAT丰富，SCAT的静脉回流入体静脉。而VAT产生的FFA和脂肪因子可通过门静脉回流到达肝脏。另外，VAT的脂肪细胞还可分泌多种激素及细胞因子，如：瘦素、脂联素、炎性因子如如 IL-1、肿瘤坏死因子及IL-6等。Campos RM等[15]的研究结果表明：内脏脂肪与骨密度呈负相关。Ackerman KE等[16]也证实青年女性骨密度与皮下脂肪呈正相关，而与内脏脂肪呈负相关。在国内，杨威等人[17]就骨质疏松症患者内脏脂肪面积与骨密度相关性进行研究，结果显示：SCAT、体质指数均与骨密度呈正相关，其中SCAT与骨密度相关性较体质指数高，VAT与骨密度呈负相关[17]。杨威等研究结果与国外部分学者的研究结果，即中心性肥胖可导致骨量减少和骨质疏松的观点是一致的[22]。

2.2.3 肥胖患者性别对骨质疏松的影响

性别的差异也会影响脂肪与骨密度之间的关系。徐君翔的研究显示，“在BMI高的组中，女性髋部脂肪比和骨密度的负相关性更显著，在BMI＜20kg/㎡组中，两者之间无有统计学相关性；在BMI＞25kg/㎡组中，髋部的脂肪比和髋部骨密度间负相关，髋部的脂肪比和腰椎骨密度之间的负相关均为最显著；但在男性中，髋部的脂肪比和腰椎骨密度的负相关性在BMI较小的组中更为显著”[1]。提示髋部脂肪比和骨密度之间的关系存在性别差异。（这种差异的原因可能是女性体重的增加是以脂肪增多为主，髋部及腰椎周围的脂肪比与BMI的增加成正相关。男性BMI的升高的同时，腹部的脂肪明显高于髋部的脂肪增高，且髋部脂肪的比例变化较小，同时又肌肉组织的增加。肌肉组织对骨密度的作用大于脂肪对于骨密度的作用，因而，在男性中，BMI高的人群，髋部脂肪比例增加，但体重、肌肉组织等有利骨密度的因素部分抵消了脂肪对骨密度的不利效应。

2.2.4 体质量中的不同组成成分对骨质疏松的影响

“大量研究虽已证实体质量是BMD的预测因子，但不能简单地将肥胖看为骨骼的保护因子”[11]。目前研究显示临床评估肥胖的常用指标BMI有较大的局限性。人体重量主要由肌肉和脂肪等软组织组成（大约占 95%），其中肌肉组织占据了很大的比例，而BMI无法对两者进行区分，故有学者认为BMI高，存在两种状况：脂肪为主的肥胖和肌肉为主的强壮。既往研究显示：“BMI高的人骨密度值也高，提示BMI高是骨量的保护性因素。但不同体成分与BMD关系尚无一致结论，有学者认为脂肪是BMD的主要影响因素”[18-19]，也有学者认为：“肌肉组织与BMD的关系更显著，提示肌肉组织对于骨密度有保护作用，主要肌肉组织存在就会有收缩牵拉作用力，这种机械应力和体重机械负荷一同促进骨密度增加”[20]。还有学者认为：“此关系存在性别差异，男性全身BMD增高与肌肉量增加有关，而女性BMD增加则主要与脂肪量有关”[21]。故 BMI高的患者骨密度值是由于肌肉还是由于脂肪组织目前仍有待进一步研究。

3.小结

本文对国内外多项研究结果进行整理分析，发现肥胖仍是骨质疏松的高危因素，并且多种激素及因子对骨质疏松均有一定影响，影响机制较明确，尤其是在肥胖患者中这种影响更明显。但临床尚缺乏有关肥胖与骨质疏松相关性的预测指标或是生物学因子检测，临床仍主要以影像学评估骨质疏松，其准确性受多种因素影响，如骨量、脂肪含量等，尤其是对肥胖患者骨密度的评估不能单纯依靠影像学指标，故临床亟需能全面反映患者全身骨质情况的检测指标，以期能早期预测骨质疏松发生风险。

肥胖与骨质疏松的关系复杂多样，两者之间共享着某些环境因素和遗传因素。而且肥胖也与多种疾病并存，并提示可能与 2型糖尿病、血脂异常、高血压、冠心病、卒中、肿瘤等密切相关，这些不仅严重影响患者的生活质量、降低患者寿命，并且增加骨质疏松的发生风险。因此，在今后的肥胖与骨质疏松的相关性研究中，上述因素同样需要引起重视。