FAM20C在骨和牙发育矿化中的作用

莫泽欢 徐琼

510055广州，中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院牙体牙髓病科；广东省口腔医学重点实验室

FAM20C在骨和牙发育矿化中的作用

莫泽欢 徐琼

510055广州，中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院牙体牙髓病科；广东省口腔医学重点实验室

Family with sequence similarity 20,member C（FAM20C）又称牙本质基质蛋白4（DMP4），是一种分泌性钙结合激酶，在矿化组织中高表达，可使生物矿化相关的分泌性钙结合磷酸蛋白（SCPPs）家族磷酸化，调控磷酸钙沉积，形成并影响羟基磷灰石晶体的生长和排列。FAM20C突变可致Raine综合征（又称硬化性骨发育不良），导致骨、牙发育缺陷，低磷酸血症等，新生儿致死率高。近年来研究表明，FAM20C可促进成骨细胞、成釉细胞及成牙本质细胞分化，负性调控成纤维细胞生长因子23（FGF23）影响血磷稳态，在骨和牙齿发育矿化中发挥重要作用。就FAM20C在骨和牙发育矿化中的研究现状作一综述。

FAM20C； 骨发育； 牙发育

FAM20（Family with sequence similarity 20）于2005年在研究造血细胞分化过程中被发现，在人、大鼠、小鼠、斑马鱼及虫等均有表达，目前在哺乳动物中其家族成员有FAM20A、FAM20B和FAM20C[1]。FAM20A可在小鼠成釉细胞、成牙本质细胞、牙髓细胞和牙龈基底上层表达；在人肺、肝高表达；胸腺和子房中等表达，骨骼等低表达，其突变可致小鼠和人釉质发育不全、牙龈增生综合征以及牙釉质-肾病综合征（enamel-renal syndrome，ERS）[1-5]。FAM20B分布于小鼠牙龈组织、成牙本质细胞和分泌期成釉细胞胞质中[2]，在斑马鱼中突变可致软骨基质生成不足和骨骼缺陷；在小鼠中敲除可致胚胎期死亡[6-7]，目前未见与人类疾病相关的报道。2007年发现，FAM20C与成牙本质分化相关，被命名为牙本质基质蛋白4（dentin matrix protein 4，DMP4）[8]，后被鉴定为Raine综合征（又称硬化性骨发育不良）的致病基因。Raine综合征是一种以骨硬化和异位钙化为特征的常染色体隐性骨骼发育不全，表现为骨、牙发育缺陷，低磷酸血症等，新生儿致死率高[9-10]。近年来众多研究表明，FAM20C在骨和牙齿发育矿化中发挥重要作用，本文就FAM20C的结构、功能及其在骨和牙齿发育矿化中的研究现状作一介绍。

1 FAM20C的结构及分布

FAM20C位于染色体7p22.3区域，包含10个外显子，序列色谱图显示，人和鼠85%的DNA序列完全一致，91%类似[9]。FAM20C蛋白包括584个氨基酸，N端1～22位氨基酸为信号肽，C端包含一个在不同物种中高度保守的区域，大约350个氨基酸，称为CCD（Conserved C-terminal domain），其中354～565位氨基酸为激酶结构域，此外还包括整合素结合三肽RGD（Arg-Gly-Asp）序列、Greek key钙结合区域、3个N-连接糖基化潜在位点、11个半胱氨酸残基。人和鼠的FAM20C氨基酸序列有69%的同源性，73%的相似性，其他物种中高度同源[1,8,11]。

FAM20C在人肝、肾及骨髓等组织表达，在小鼠成釉细胞、成牙本质细胞、成牙骨质细胞、牙周膜成纤维细胞、软骨细胞和成骨细胞中可检测到FAM20C mRNA和蛋白，在分化的成牙本质细胞和成骨细胞中高表达[1,2,8,12-14]。

2 FAM20C的功能

1972年首次发现GEF-CK（Golgi-enriched fraction casein kinase），简称G-CK。其富含于细胞内高尔基体，作为生理性激酶使酪蛋白和多种分泌蛋白磷酸化，分子结构一直未明[15-16]。2012年，Tagliabracci等[17]和Ishikawa等[18]证实G-CK即FAM20C，可使分泌蛋白的S-x-E/pS（S为丝氨酸，x为任意一个氨基酸，E/pS为谷氨酸或磷酸丝氨酸）基序磷酸化。FAM20C的底物包括酪蛋白和与生物矿化相关的分泌性钙结合磷酸蛋白（secretory calcium-binding phosphoproteins，SCPPs）家族。SCPPs家族包括小整合素结合配体N端连接糖蛋白（small integrin-binding ligand,N-linked glycoproteins，SIBLINGs）家族和釉基质蛋白，其中SIBLINGs家族包括骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、牙本质基质蛋白1（dentin matrix protein，DMP1）、骨涎蛋白（bone sialoprotein，BSP）、细胞外基质磷酸糖蛋白（matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE）和牙本质涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP）。釉基质蛋白包括牙成釉细胞相关蛋白（odontogenic ameloblast-associated protein，ODAM）、釉成熟蛋白（amelotin，AMTN）、成釉蛋白（ameloblastin，AMBN）和釉蛋白（enamelin，ENAM）[17-20]。研究显示，SCPPs蛋白以磷酸化形式分泌，磷酸化的S-x-E基序可结合钙，调控磷酸钙沉积，形成羟基磷灰石。磷酸化对蛋白质构象和功能至关重要，SIBLINGs家族蛋白可据其磷酸化状态作为生物矿化的成核剂或阻聚剂，如DMP1的主要氨基酸丝氨酸、谷氨酸和天冬氨酸磷酸化后局部带负电，可高度结合钙离子，为磷酸钙结晶核的形成提供结构模板，促进羟基磷灰石形成[21-22]。釉基质蛋白如釉原蛋白磷酸化后可致其自组装成高度有序的链状结构，调控釉质晶体的生长和排列[23]。此外，FAM20C的底物还包括酸性富脯蛋白1（salivary acidic proline-rich phosphorprotein-1，PRP1）和骨形态发生蛋白15（bone morphogenic protein-15，BMP15）[24-26]。研究表明，FAM20A可与FAM20C形成功能性复合体，增强FAM20C的激酶活性，促进FAM20C对釉基质蛋白的磷酸化，促进牙齿发育[27-28]。

3 FAM20C在骨组织及牙发育中的作用

3.1 FAM20C促进成骨细胞和成牙细胞分化

FAM20C为生理性高尔基体酪蛋白激酶，可使SCPPs家族的S-x-E/pS基序磷酸化，调控磷酸钙沉积，形成并影响羟基磷灰石晶体的生长和排列。在鼠成牙本质样细胞系分化及矿化诱导中，FAM20C表达稳定上升。过表达FAM20C可促进鼠多潜能间充质细胞系（C3H10T1/2）、未分化成釉细胞系（HAT-7）、前成骨细胞系（MC3T3-E1）成牙本质分化和矿化结节形成[8]。将重组FAM20C加至鼠前成骨细胞系（MC3T3-E1）培养基，可促进细胞分化，并以剂量依赖性方式促进矿化结节形成[29]。人和小鼠FAM20C突变致骨、牙釉质、牙本质和牙骨质结构严重缺陷，过表达可拯救FAM20C敲低小鼠的骨和牙缺陷[9,29-30]，FAM20C敲低可使人间充质细胞系（hMSC）、人成骨细胞系（Saos-2）、鼠前成骨细胞系（MC3T3-E1）成骨分化受阻[29]。由此可见，FAM20C在骨和牙齿的发育形成中发挥重要作用。

为阐明FAM20C在骨和牙齿发育中的作用机制，Vogel等[7]和Wang等[29，31-32]通过基因打靶技术建立多种FAM20C敲除小鼠模型，结果表明，FAM20C广泛性敲除小鼠和FAM20C矿化组织特异性敲除小鼠出现类似的骨和牙齿缺损，同时成骨细胞、成釉细胞和成牙本质细胞分化受阻，成骨细胞或骨细胞中成骨分化标志Ⅰa型胶原、DMP1、BSP、骨钙素（osteocalcin,OCN）的表达明显下降，根部成牙本质细胞DMP1、DSPP表达明显下调，成釉细胞、AMBN和AMTN表达下降。FAM20C上皮细胞（包括形成釉质的牙源性上皮细胞）特异性敲除小鼠模型中，牙釉质缺陷和成釉细胞形态异常，成釉细胞AMBN和AMTN表达下调，而骨、牙本质和成牙本质细胞未见明显异常[33]。FAM20C间充质细胞（负责形成牙本质和牙槽骨）特异性敲除小鼠模型中，牙本质和牙槽骨明显缺陷，成牙本质细胞DMP1、DSPP表达下调，而牙釉质及釉质分化指标未见明显异常，据此Wang等[34]认为FAM20C敲除导致的牙釉质缺陷与牙本质缺陷相互独立发生。Liu等[14]报道特异性失活表达I型胶原细胞的FAM20C，牙槽骨和牙骨质缺损，牙周膜韧带出现炎症，牙槽骨和牙骨质中BSP、OPN、DMP1、DSPP表达下降。Wang等[32]对比分析牙釉蛋白、AMBN、ENAM、金属蛋白酶20、激肽释放酶4和FAM20C 6种基因功能丧失性小鼠模型，发现AMBN基因敲除小鼠和FAM20C敲除小鼠釉质缺陷类似。DMP1敲除小鼠和FAM20C敲除小鼠的骨变化、牙本质缺陷、牙骨质缺陷类似，DMP1敲除小鼠未检测到FAM20C变化，FAM20C敲除小鼠中DMP1明显下调，说明FAM20C是DMP1的上游调控基因[31]。Kinoshita等[11]在人成骨细胞系（Saos-2）共转染DMP1启动子与野生型或突变型FAM20C，结果表明野生型FAM20C可促进DMP1启动子活性，上调DMP1表达，突变型则不能，进一步提示FAM20C可上调DMP1表达，参与成骨和成牙[11]。Wang等[31]观察到过表达DMP1不能挽救FAM20C敲除小鼠模型中的骨和牙本质缺陷，可能是因为过表达的DMP1缺乏FAM20C的磷酸化作用不能发挥功能，提示在骨和牙发育矿化中，FAM20C对DMP1的磷酸化作用可能较其上调DMP1的表达更有意义。Liu等[14]推测，FAM20C敲除小鼠中DMP1等细胞外基质蛋白下降是细胞接收磷酸化失败的反馈信号后作出的反应，避免DMP1等继续合成造成浪费；也可能是DMP1等磷酸化失败或不充分导致自身稳定性下降和分解。

3.2 FAM20C影响骨和牙齿发育的机制

成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）对小鼠牙本质形成和成骨分化有负性调控作用，可调节磷酸盐的重吸收和1，25-二羟维生素D3代谢，进而稳定血磷水平[35-36]。研究发现，FAM20C在人和小鼠中突变时，FGF23血浆水平升高并出现低磷酸血症。敲低人和小鼠的成骨细胞系FAM20C，FGF23表达上调，而FAM20C过表达可降低FGF23水平[11,29,37]，提示FAM20C可负性调控FGF23的表达。FAM20C可使FGF23磷酸化从而抑制FGF23 O-糖基化，O-糖基化可防止FGF23分解，即FAM20C可降低FGF23的稳定性，缩短半衰期[38]。另一方面，FAM20C可特异性磷酸化DMP1的酸性丝氨酸-天冬氨酸-富集细胞外基质磷酸糖蛋白相关性基序（acidic serine-aspartate-rich motif，ASARM），磷酸化后的DMP1与磷酸盐调节基因（phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X-chromosme，PHEX）及整合素结合形成（PHEX）-（DMP1-ASARM）-（α5β3-integrin）复合体从而抑制FGF23的表达[39-40]。FAM20C突变可致自身激酶活性下降，磷酸化功能受损，致FGF23稳定性升高和表达量增加，出现低磷酸血症，影响骨和牙齿发育。以上研究表明，FAM20C可通过磷酸化负面调节FGF23影响血磷稳态，作为系统因素影响骨和牙的生物矿化，但Chen等[35]认为不排除FGF23直接调节成牙过程的可能。

研究显示，Wnt信号通路和转化生长因子-β（transforming growth factor β,TGF-β）信号通路可调控成骨和成牙分化[41-45]。Wang等[13]发现，FAM20C在敲除小鼠模型中经典Wnt信号通路抑制物Sfrp1和Sfrp3表达上调，此通路下游靶基因Lgr5和Lef1表达明显下调，TGF-β/Actin拮抗物泡抑素（follistatin，Fst）明显上调，Fst可抑制成釉细胞和成骨细胞分化，提示FAM20C的作用可能与Wnt和TGF-β信号通路有关。Kinoshita等[11]报道，野生型FAM20C可促进DMP1启动子活性，有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein k，MEK)抑制剂U0126可削弱此作用，提示细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulatedproteinkinases，ERK）通路可能参与FAM20C上调DMP1的过程[11]。

4 结语

综上所述，FAM20C作为蛋白激酶可使SCPPs家族成员磷酸化，并可上调其表达，促进成骨细胞、成釉细胞、成牙本质细胞分化，参与骨和牙齿的生物矿化；还可通过负性调控FGF23影响血磷稳态，在骨和牙齿发育矿化中发挥重要作用。

利益冲突 无

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Function of FAM20C in osteogenesis and odontogenesis

Mo Zehuan,Xu Qiong
Department of Conservative Dentistry and Endodontics,Guanghua School of Stomatology,Hospital of Stomatology, Sun Yat-sen University;Guangdong Provincial Key Laboratory of Stomatology,Guangzhou 510055,China Corresponding author:Xu Qiong,Email:xqiong@mail.sysu.edu.cn

Family with sequence similarity 20,member C(FAM20C),also known as dentin matrix protein 4 (DMP4),is a calcium-binding kinase for secreted phosphoproteins,and is highly expressed in mineralized tissues, which phosphorylates secretory calcium-binding phosphoproteins(SCPPs),thus modulating biomineralization.Mutations in FAM20C may cause the Raine syndrome,an autosomal recessive disorder characterized by generalized osteosclerosis with teeth defects,bone defects,hypophosphatemia and neonatal lethality.FAM20C plays an important role in the osteogenesis and odontogenesis through regulating the differentiation of osteoblast,ameloblast and odontoblast,as well as suppressing the production of phosphate-regulating hormone fibroblast growth factor 23(FGF23).The research progress on the function of FAM20C in osteogenesis and odontogenesis is reviewed.

Family with sequence similarity 20,member C;Osteogenesis;Odontogenesis

National Natural Science Foundation of China(81570971)

徐琼，Email：xqiong@mail.sysu.edu.cn

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．02．013

国家自然科学基金（81570971）

2016-01-10）