OOS调查研究及t检验应用

2016-03-14杨会芬张莉谢丹王继凤东北制药集团股份有限公司辽宁沈阳110000

化工管理 2016年12期

杨会芬张莉谢丹王继凤（东北制药集团股份有限公司，辽宁沈阳110000）

OOS调查研究及t检验应用

杨会芬张莉谢丹王继凤（东北制药集团股份有限公司，辽宁沈阳110000）

随着新版GMP的实施，超标数据调查，即OOS（Out of Specification）调查受到广大企业的重视，但很多企业不知如何具体开展OOS调查，以致出现超标数据后不去处理，不能杜绝再次发生，存在很大的质量隐患。方法：本文依据FDA实验室OOS指南、实验室控制系统GMP实施指南、质量系统GMP实施指南等相关内容，并在此基础上对OOS调查过程详细论述，包含重新检验（复检）、重复进样、重新取样、控制样品、QA人员与QC人员职责衔接，利用数理统计（t检验）判断可信度等。结果：清晰透彻介绍OOS发展阶段及调查研究内容。结论：有利于药品企业对OOS调查处理制度的实施，使企业更加符合GMP要求。

OOS调查；取样；控制样品；t检验

OOS包括所有不符合质量标准，或经由药品申请、DMF文件、官方药典及生产商所确立的可接受标准的检测结果。任何与标准不符的不明差异都应进行彻底的调查。OOS调查作为对整个质量保证体系的缺陷诊断，既是保证药品质量的可靠手段，又是质量体系持续改进的原动力［1］。而t检验的应用更为分析提供数据支持，为药品企业解决产品问题提供参考。本文详细阐述实验室调查、扩大生产调查过程及t检验在OOS调查中的应用。

1　OOS调查过程

1.1实验室调查第一阶段

实验室调查第一阶段包括：实验员的记录本和样品的完整性和处理过程、标准品、化学试剂、溶剂、仪器的确认与性能、方法验证和测试程序、仪器的输出和计算、趋势分析。如果在实验室检查之后，找到了原因，纠正错误后，重复进样或重新检验，纠正预防措施书面化纳入OOS调查记录。假如结果均符合规定，报告复检的结果的平均值（不要包括原来OOS的数据），该原始的分析数据判断为无效，但应保留原来的记录和书面分析，并调查与该批产品同时检验的产品是否存在相同检验问题［2］，同时在最后的调查报告中记录防止再次发生类似错误的预防性措施。

1.2全面OOS调查～实验室调查第二阶段

假如重复进样或重新检验结果中有任何一份不合格，不能确定OOS原因，则转入第二阶段测试计划，启动复检程序，由复检得出初步结论。其中初始OOS结果为P0，复检结果为P1。

使用原来测试时样品进行重新检验，同时进行控制样品分析。

当P0发生可疑或超标时，复检（Repeat test）得出结果P1，同时进行控制样品分析，若P1与P0有可比性，控制结果显示正常，说明不是实验室方面问题，而是样本问题。提交QA解决（再取样或直接拒绝）；若不管P1与P0有无可比性，控制结果出现不正常，应全面的调查原因；若P1与P0不可比，控制结果显示正常，则再进行一次重新检验，得出结果P2。

进行P2检测结果判断，若P1和P2有可比性，则基本判断该样本的分析结果是P2，若没有可比性，则样本有问题，提交QA讨论，可能重新取样。

但是对A2情况，P0超标是不能随意舍去的，继续进行全面调查，直至找到P0可疑的原因，最彻底也是最麻烦的解决方案；A：若原始配制样品稳定，用其复检2次单次结果，用原始样品重测4次单次结果，B：若原始配制样品不稳定，用原始样品重测6次单次结果。

对P0及上述6次结果作数理统计（t检验）：置信限95%（α= 0.05），若可信，取平均值作为结果。若不可信，则为样本问题，提交QA解决。

QA应进行全面审核，包括重新取样等。

1.3全面OOS调查～扩大生产调查

调查的目的应是确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的纠正预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验，这样的调查有最高的优先权。

调查应由质量管理部门执行，应包括所有涉及的部门，包括生产，工艺发展，维护和工程。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，以确定引起OOS结果的可能原因［3］。

OOS结果可能预示了产品或工艺设计的缺点。比如，产品浓度不够，原材料鉴定和控制不够，生产工艺中一个或多个操作单元引入过多的变量，或这些因素的结合，这些都可能是产品质量不稳定的原因。在这些情况下，有必要重新设计产品或工艺以确保产品质量。