论基因在肿瘤发生发展中扮演的角色

韩　露，田　沺，周　新

(1.武汉大学中南医院基因诊断中心，湖北 武汉 430072；2.武汉大学化学与分子科学学院，湖北 武汉 430072)



论基因在肿瘤发生发展中扮演的角色

韩露1，田沺2，周新1

(1.武汉大学中南医院基因诊断中心，湖北 武汉 430072；2.武汉大学化学与分子科学学院，湖北 武汉 430072)

基因在肿瘤发生发展中扮演着重要的角色，遗传因素和环境因素共同作用于细胞的遗传物质，当基因发生异常时，细胞随之发生癌变。基因的研究是肿瘤研究中的核心问题。

基因；肿瘤；遗传因素；环境因素

随着科学研究的一步步深入，人们对肿瘤有了深入的了解。遗传因素和环境因素是肿瘤发生发展过程中既相对独立又相互作用的重要影响因素。如果人们能充分了解它们并加以控制，必定能在攻克肿瘤的道路上迈出一大步。其中遗传因素由于能在本质上影响机体对肿瘤的易感性，成为当前肿瘤研究的核心问题。

1　肿瘤相关基因

肿瘤的发生发展是一个异常复杂的生物学过程，其中遗传物质的不可逆改变是导致肿瘤发生的重要原因。基因被定义为有遗传效应的DNA片段，控制着人体的生物性状。肿瘤的发生与多基因多因素有关，在绝大多数情况下单个癌基因不足以引起细胞癌变[1]。在肿瘤相关基因这个大家庭中，主要包含癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移相关基因及肿瘤耐药相关基因等。

癌基因分为病毒癌基因和细胞癌基因。病毒癌基因虽然存在于病毒(大多是逆转录病毒)基因组中，但是它能够使人体的靶细胞发生恶性转化，这充分说明了病毒感染和肿瘤形成之间的关系，现在已证实：乙型肝炎病毒与肝癌、EB病毒与鼻咽癌、人类疱疹病毒与Kaposi肉瘤、人类T细胞白血病病毒-1(HTLV-1)与白血病等之间的联系[2]。细胞癌基因又称为原癌基因，在正常情况下不仅不表现致癌活性，还能维持细胞的正常功能，但是一旦发生突变或被异常激活，则获得了致癌能力，能够使细胞向恶性转化。

肿瘤抑制基因也称为抗癌基因、隐性癌基因和抑癌基因。在正常细胞中，肿瘤抑制基因能与原癌基因合作，共同调控细胞的生长和分化，在调节细胞周期、细胞凋亡、细胞间通讯和保持基因组稳定性等方面均起关键作用，从而能抑制肿瘤的发生与发展。而这类基因一旦出现异常，细胞增殖将失去正常控制从而导致肿瘤的发生。抑癌基因就像汽车的刹车系统，细胞中抑癌基因的丢失或突变失活好比汽车的刹车失灵，这种变化将导致细胞无限制地生长和分裂。

肿瘤转移相关基因分为肿瘤转移促进基因和肿瘤转移抑制基因，它们作用于肿瘤转移的不同环节，它们的异常表达能够加速肿瘤在人体中的扩散。

在抗肿瘤治疗中，化学药物治疗仍然是一种重要的治疗方法，而肿瘤耐药相关基因的表达使得肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性，这在很大程度上影响了化疗药物的治疗效果，往往导致治疗的失败。研究表明，MDR、MRP等多种肿瘤耐药相关基因的表达，能使机体产生对抗肿瘤化疗药物的耐药性[3-4]。对肿瘤耐药性的研究，不仅可以阐明肿瘤细胞耐药产生的分子机制，而且还为抗药性的克服、提高抗肿瘤化疗药物的治疗效果指明研究的方向。

2　肿瘤发生发展的多阶段理论

随着肿瘤发生发展理论的不断完善，现今普遍认同的是多因素多阶段理论。该理论认为肿瘤的发生发展经历了启动、促进、进展和转移等多个阶段。

在启动阶段中，体细胞的基因突变是启动细胞癌变的最主要的原因。致癌物与DNA相互作用，导致癌基因的突变激活和(或)抑癌基因的突变失活，这将直接影响基因的正常功能，使细胞生长失去控制，启动了肿瘤的发生。正常细胞则因此转变成了随时可能爆发形成肿瘤的潜伏性癌细胞。

在促进阶段中，经过致癌物激活的细胞，在促癌剂的作用下，本已生长失去控制的细胞此时不断增殖，单个潜伏性癌细胞则克隆扩展为可辨别的癌细胞群。

在进展和转移阶段中，癌细胞群进一步增殖扩展，恶性程度不断增加，并从局灶性的原位癌逐渐向周围的组织或器官转移。在这一阶段中，DNA损伤和基因突变更加严重而广泛，存在一系列与细胞周期调控、细胞信号传导、血管生成等相关的基因异常扩增和表达[5]。由于癌细胞基因组的不稳定，经过启动和促进的癌细胞可能会自发地进入进展和转移阶段，而且若癌细胞持续暴露于致癌物质中还会加速这个过程。

3　肿瘤发生发展与遗传易感性

除个别单基因遗传的肿瘤外，肿瘤的遗传性并非像一般遗传病那样在家系中代代相传，其子代只是继承了一种肿瘤易感性的遗传。

肿瘤遗传易感性是指携带着不同遗传背景的个体对环境致癌因素的敏感性。在现实生活中，我们可以发现，处于相似环境中的不同个体有的患上了肿瘤，而有的则没有，这就是由于他们具有不同的遗传背景，这种个体遗传易感性的差异导致了患癌风险性的不同[6]。

由于各种易感基因的功能不同，携带不同的易感基因则形成不同的遗传因素，使不同个体对环境致癌因素的易感性有所不同。携带易感基因的个体，其发生肿瘤的几率便会升高，如果能在早期筛查出肿瘤易感基因，不仅有利于肿瘤的早期筛查及诊断，还可为发现药物治疗靶点提供线索。

4　肿瘤的预防

环境因素和遗传物质共同作用是绝大多数肿瘤发生发展的起因，从这两个方面着手，就能较为全面地对肿瘤进行早期干预。

4.1环境因素方面

所谓的“环境因素”是指诸如香烟、饮食、环境污染物、药物、辐射和感染原等。研究表明：改变生活方式或者改变在致癌环境中的暴露程度可以改变发生癌症的危险性。大多数情况下，我们并不是简单地暴露于一种致癌因素中，而是经由各种不同的生活方式处于复杂的混合致癌因素中。所以养成健康的生活和饮食习惯、坚持体育锻炼等都能在肿瘤预防中发挥很重要的作用。

4.2遗传物质方面

基因诊断和基因治疗技术的发展，充分显现出遗传物质的关键作用。例如，携带突变的BRCA1基因，乳腺癌和卵巢癌的发病率会显著提升；携带EGFR基因的敏感突变，非小细胞肺癌患者对于靶向治疗药物的敏感性会显著提高[7-8]。大量敏感基因随着研究的深入不断地展现在世人面前，这让我们从中认识到了肿瘤的本质，并将为我们战胜肿瘤打下坚实的基础。

基因在肿瘤发生发展中究竟扮演着什么角色？基因就像控制人类生长发育的司令部，在正常情况下能下达正确的指令让机体健康成长，但如果出现基因突变等异常(这种异常可能是在机体出生时就潜伏在体内，或是受到环境影响而出现)，就会不断下达错误的指令，细胞发生突变，最终导致肿瘤的发生。如果能对这种异常加以控制，让司令部恢复正常，肿瘤将会在不久的将来被我们所战胜。

5　核酸(基因)成为肿瘤疾病诊疗的重要标志物

核酸(基因)这种生物大分子除了作为遗传物质外，在下游功能性物质正常运转的过程中也发挥着不可忽视的调控作用，并影响到一些重大疾病的发生发展。因此，核酸(基因)在基础研究和临床研究领域的重要性不断凸显。

“基于核酸的重大疾病诊断新策略和新技术研究”项目是化学、医学、生物学的交叉，综合利用化学合成、化学生物学、影像学、生物质谱学、色谱分离分析等各种技术方法的优势，建立了从基础的核酸结构功能研究与调控，到疾病相关生物靶标的检测方法学，再到实际临床诊疗的一个多层次、全方位的研究新策略体系。前面已介绍，肿瘤疾病是由基因的结构和序列的变化所引起的，恶性肿瘤和遗传性疾病发生的根源与核酸结构相关，而形成肿瘤核酸的特异结构物即肿瘤特异性标志物与分子探针结合，并设法获取对其进行分子生物学分析。研究团队拟设计一个有机物网(各种分子探针)对肿瘤核酸或循环肿瘤细胞进行鉴别，并研究和开发出快速、特异和灵敏的恶性肿瘤诊断新技术和新策略。研究在肿瘤疾病中致病核酸的特性和规律，设计并合成化学探针分子，对致病基因序列和结构进行特异性识别；同时为了提高对肿瘤疾病的检测灵敏度，利用化学手段合成和筛选结构稳定并对肿瘤标志物和基于人体外周血的循环肿瘤细胞(circulating tumour cell，CTC)的肿瘤检测靶标能特异识别的核酸适配子。然后，在这些探针分子和适配子上修饰具有光、电或色响应的基团后，可以对肿瘤疾病(主要针对乳腺癌和肝癌)实现高灵敏和快速检测。

在团队成员的努力下，在以下几个方面已取得重要进展：(1)在癌基因启动区富含G的序列可以形成不同的结构，在疾病中表现出重要的功能，可以作为肿瘤疾病治疗和诊断的重要靶标；(2)开发出针对短链核酸修饰的不同位点和数量的灵敏和方便的检测方法，这些修饰的核酸在整个基因组的大家庭中数量不多，但它们在肿瘤形成中起着重要作用，如果能够适时监控这些重要目标，就可以达到精确诊疗肿瘤的目的。该方法如果能够实现，也可以对肿瘤疾病中修饰核酸的位点进行简便和低成本的检测；(3)研究多种已知功能的非编码RNA(microRNA、snoRNA 和lncRNA等)与肿瘤的相关性，并开发出如microRNA的新型诊断技术和产品，microRNA在肿瘤细胞中有不同程度的表达和存在，灵敏和方便检测是重大挑战，我们通过可视化的方法简便测试microRNA的含量，也可以同时检测多个不同的microRNA样本，可以很大程度地降低检测成本；(4)开发出能用于检测CTC的几种方法，该技术具有操作简单、选择性高、捕获肿瘤细胞效率高的特点，为肿瘤诊断提供了一种新的检测技术。

总之，基因是肿瘤疾病发生的重要因素，同时也为人类针对基因的各种结构、功能和种类的检测提供了目标，为肿瘤疾病早期预警、预后治疗和个体化治疗提供了非常有用的技术和工具，可提高治疗肿瘤的效率和准确性。

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[3]DAVIES J，DAVIES D.Origins and evolution of antibiotic resistance[J].Microbiol Mol Biol Rev,2010,74(3):417-433.

[4]成军.现代肿瘤基因分子生物学[M].第二版.北京:科学出版社,2014:283-290.

[5]HOLLSTEIN M，ALEXANDROV L B，WILD C P，et al.Base changes in tumour DNA have the power to reveal the causes and evolution of cancer[J].Oncogene,2016(2016)：1-10.

[6]詹启敏.分子肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2005:42-48.

[7]KLEIBL Z，KRISTENSEN V N.Women at high risk of breast cancer:molecular characteristics，clinical presentation and management[J].Breast,2016,28:136-144.

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Role of Gene in Genesis and Development of Tumor

HAN Lu1，TIAN Tian2，ZHOU Xin1

(1.CenterforGeneDiagnosis,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430072,China;2.CollegeofChemistryandMolecularSciences,WuhanUniversity,Wuhan430072,China)

Geneplaysanimportantroleinthegenesisanddevelopmentoftumors.Geneticfactorsandenvironmentalfactorshavecombinedimpactsongeneticmaterialofthecells.Whenthegeneisabnormal，cellswillbecomecancerous.Studyongenesisacoreissueincancerresearch.

gene；tumor；geneticfactor；environmentalfactor

国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(2012CB720600)

2016-05-03

韩露(1991-)，女，湖北宜昌人，硕士研究生，研究方向：基于核酸的乳腺癌早期诊断，E-mail：medicalhl@126.com；通讯作者：田沺，教授，ttian@whu.edu.cn；周新，教授，zhouxjyk@163.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2016.09.004

R 730.231

A

1672-5425(2016)09-0015-03

韩露,田沺,周新.论基因在肿瘤发生发展中扮演的角色[J].化学与生物工程，2016，33(9)：15-17.

编者按：核酸作为生命体内最重要的生物分子，其在重大疾病中具有十分重要的调控功能。武汉大学化学与分子科学学院发起了“基于核酸的重大疾病诊断新策略和新技术研究”项目，该项目联合北京大学、中国科学院长春应用化学研究所、中国科学院动物研究所、四川大学等多家单位共同承担，受到国家重点基础研究发展计划(973计划)资助(2012CB720600)。项目组围绕核酸分子，创新诊疗策略，做了大量深入研究，取得了一系列重要成果。核酸(基因)在肿瘤疾病的发生中起着关键性作用,为肿瘤疾病的早期诊断、预警和预后治疗提供了很好的检测目标和标志物,为治疗提供了导航作用，也为“精准医疗”提供了有利的基础。本论文从基因在肿瘤中如何发生作用和怎样扮演重要角色等方面, 从科学的角度进行描述和阐明。