生物制剂治疗炎症性肠病的安全性评价

余 光，罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

综述

生物制剂治疗炎症性肠病的安全性评价

余 光，罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

新型的抗TNF-α制剂阿达木单抗(Adalimumab)是一种经皮下注射的重组人源性IgG1型抗TNF-α抗体。已应用于临床的生物制剂有英夫利昔(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab)、那他珠单抗(Natalizumab)等，其中以英夫利昔应用时间最长。生物制剂对中重度溃疡性结肠炎(UC)及克罗恩病(CD)患者可诱导和维持缓解，减少或停止糖皮质激素的应用，促进黏膜愈合，提高患者生活质量。阿达木单抗对英夫利昔单抗不耐受或失去应答的患者有较好的疗效，并能促进瘘管型CD患者的瘘管闭合。但随着生物制剂在临床应用越来越广泛及应用时间的延长，生物制剂在治疗炎症性肠病中的安全性倍受关注，本文对此作一概述。

炎症性肠病；生物制剂；不良反应

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，是一种病因尚不十分明确的非特异性慢性炎症性肠道疾病，可累及全消化道和肠外器官。IBD临床表现复杂，除慢性非特异性肠道炎症外，还有皮肤、骨骼、肌肉、肝、肺等各种肠外表现。其迁延不愈、反复发作的特点不仅给患者带来巨大身心伤害，且使治疗变得更为困难[1]。近十余年来，多项大规模临床试验已证实生物制剂治疗IBD有效[2-3]。已应用于临床的生物制剂有英夫利昔(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab)、那他珠单抗(Natalizumab)等，其中以英夫利昔应用时间最长。目前，随着生物制剂在临床中应用越来越广泛及应用时间的延长，生物制剂在治疗IBD中的安全性倍受关注，其中主要不良反应包括感染、抗体形成、输液反应、神经系统症状及肿瘤等，本文将对此作一概述。

1 感染

由于生物制剂的免疫抑制作用，导致其在治疗IBD患者时，机体抵御外界病原菌入侵的能力减弱，患者在治疗期间感染发生率增加，最常见的为上呼吸道和泌尿道感染[4]。其中包括严重细菌感染、机会感染和潜在感染[5]。2009年-2014年，对一项采用阿达木单抗治疗的103例CD患者的研究发现，5.8%(6/103)的患者有感染并发症发生[6]。另外，一项临床研究结果显示，在接受英夫利昔治疗的500例CD患者中，15例患者发生严重感染，其中2例死于败血症，8例发生肺炎(2例为致命性；1例合并有白色念珠菌食管炎)，1例发生重度病毒性胃肠炎，2例有腹部脓肿形成而需手术治疗，1例发生手臂蜂窝织炎[7]。常见的严重感染有腹部脓肿形成、胃肠炎和肺炎[5]。

机会感染的发生主要与免疫缺陷或免疫抑制有关，在健康人群很少发生。最常报道的机会感染是口腔念珠菌病[8]。一项关于阿达木单抗长期治疗安全性的全球性临床试验显示，20例患者发生严重机会感染，其中4例为CD患者。常见的机会感染有食管念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌败血症、球孢子菌病、巨细胞病毒感染、带状疱疹和诺卡氏菌病[5]。

潜在结核感染的活化是生物制剂治疗过程中的又一严重感染。一项研究表明，在接受生物治疗的类风湿性关节炎患者中潜伏结核感染复发率升高7倍[9]。结核复发最重要的危险因素是联合免疫抑制治疗，而预防性抗结核治疗可使结核复发率降低。在接受英夫利昔治疗的734例IBD患者中，通过皮肤试验阳性或胸部X线检查发现纤维病灶筛选出16例潜伏结核感染患者。经化学预防治疗后，再应用英夫利昔治疗，未见结核感染发生[10]。因此，在接受生物制剂治疗之前必须进行结核菌素试验或胸片检查筛选出有结核接触史的患者，在给予生物制剂治疗前，对其进行预防性抗结核治疗。

由于肿瘤坏死因子在清除病毒方面发挥重要作用，故使用抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗后病毒感染的风险随之增加。特别是水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒和慢性乙型肝炎病毒的复发风险受到关注。TNF在抵抗水痘-带状疱疹病毒的免疫反应中发挥重要作用，TNF-α可以阻断病毒抗原的表达和病毒的复制，使病毒处于抑制状态。当使用抗TNF治疗IBD时，就会同时减弱机体对病毒的抵抗力，导致病毒感染的发生。由于难以区分巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病，故对于如何处理巨细胞病毒感染仍是一个很棘手的问题。由于对于如何处理生物制剂治疗引起的巨细胞病毒感染尚有争议，需要进一步实验来解释抗病毒治疗是否能带来益处，并可为鉴别哪些患者需要抗病毒治疗提供参考。尽管TNF-α对于慢性肝炎病毒的作用有限，但有数据表明，TNF-α可增强抗生素抑制病毒扩增的作用。因此，抑制TNF-α可潜在增加肝炎病毒复制的风险。目前，专家建议所有IBD患者在接受生物制剂治疗前应进行乙肝病毒筛选，如果检测到HBV复制，应在生物制剂治疗前予以抗病毒治疗[11]。

目前根据ECCO(欧州克罗恩病和溃疡性结肠炎组织)关于阻止IBD患者发生机会感染的共识，在进行生物制剂治疗前应常规注射以下疫苗，包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗、乙肝疫苗、水痘疫苗和HPV疫苗[12]。

2 抗体形成

生物制剂治疗的另一不良反应是抗体形成，包括抗英夫利昔单抗抗体和抗阿达木单抗抗体。随着检测技术的不断提高，抗体的检出率也不断增加。抗体的形成使治疗效果下降，且增加了输液反应的发生率。但就单一患者而言，抗体形成并不预示输液反应的发生，两者之间并无线性关系。值得一提的是，免疫抑制剂的联合治疗可减少抗体形成[13]。尽管联合免疫抑制剂治疗可减少抗体的形成，但其对临床治疗的影响仍受到质疑。抗体的形成受给药剂量和给药间期的影响，高剂量时将减少抗体的形成，而间歇治疗则增加了抗体的形成。因此，在给予生物治疗时推荐维持治疗以减少抗体形成[14]。然而，一项关于阿达木单抗的研究表明，2.6%的患者在维持治疗的第56周检测到抗体形成[15]。抗体的形成受给药剂量与给药间期的影响，用药时间的延长也可能增加抗体形成的风险[16]。

3 输液反应

在ACT研究中，约有10%的患者发生输液反应，这一比例在存在抗IFX抗体患者中更高。输注反应包括输液部位烧灼感、发痒、红斑、疼痛等；呼吸短促、血压过低和喘鸣等严重输注反应少见[16]。使用英夫利昔生物制剂患者出现的大部分输液反应发生于二次输液之后，且两次输液间隔为1个月。输液引起的过敏反应少见，这些反应主要由IgE介导、巨噬细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒引起，主要表现为呼吸短促和荨麻疹。出现这种情况时应立即停止输液并换用其他生物制剂治疗。迟发型过敏反应或血清病样反应常发生于生物制剂治疗后3～14 d，临床表现为肌痛、关节痛、发热、皮疹或类似的血清病样反应症状，短期应用糖皮质激素能够有效地改善症状[16]。关节痛主要由免疫复合物沉积引起，症状可在1～2周后缓解。

4 自身免疫性疾病

抗TNF治疗引起的自身免疫紊乱包括抗核抗体及抗双链DNA抗体的形成，主要是由于抗TNF治疗导致细胞自溶，出现循环DNA和细胞碎片，进而导致自身抗体的形成。抗体形成的几率因治疗的不同而有所差异。赛妥珠单抗治疗6个月后抗体形成的几率为8%；而英夫利昔单抗治疗后，50%的患者自身抗体检测阳性；阿达木单抗治疗24周后，45%的患者检测到抗核抗体[18]。生物制剂联合免疫抑制剂治疗并不能减少自身抗体的形成。此外，自身抗体的形成并不影响生物制剂的治疗效果，也不会使患者更容易患自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮。一项前瞻性队列研究显示，在英夫利昔单抗治疗的125例CD患者中，有2例患者发生盘状红斑狼疮，伴有抗组蛋白抗体和抗双链DNA抗体的出现，但未见重要器官的损害。抗核抗体的形成参与女性皮肤相关性不良反应，但抗核抗体的形成并不引起临床疾病的发生[17]。

5 肿瘤

TNF在细胞凋亡和肿瘤抑制方面有一定的作用，抗TNF治疗将会增加患肿瘤的风险。接受免疫抑制剂治疗的IBD患者感染的发生率增加，包括EB病毒感染，而EB病毒感染又是发生淋巴瘤的危险因素，导致淋巴瘤的发生增加。一项关于生物制剂治疗47 000例IBD的研究显示，淋巴瘤的标准化发生率在CD患者和UC患者中分别为1.0和1.3[18]。肝脾T淋巴细胞瘤是一种罕见的致命性非霍奇金淋巴瘤，近期报道了16例患者在接受英夫利昔单抗治疗时发生了该种类型的肿瘤，其中大部分为CD患者，所有患者均同时接受了免疫抑制剂的治疗[19]。一项全球临床试验[5]显示，肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌和淋巴瘤)的发生率为0.7/100 PYs(患者年发生率)，非黑色素瘤皮肤癌的发生率为0.2/100 PYs，淋巴瘤的发生率为0.1/100 PYs。在关于阿达木单抗的研究中尚未有肝脾T淋巴细胞瘤病例的报道。有研究表明，肿瘤的发生与用药时间无关，长期随访发现，在长期治疗过程中肿瘤发生率始终稳定在较低水平，并未随疗程的增加而变化[8，20]。由于IBD本身就增加了肿瘤的患病率，而且免疫抑制剂也会增加患肿瘤性疾病的风险，所以生物制剂治疗是否会增加IBD患者的肿瘤患病率尚需进一步研究证明。目前缺乏足够的证据证明生物制剂治疗与IBD患者发生血液恶性肿瘤和肠外实体瘤之间的关系。生物制剂是否增加IBD患者肿瘤发生率需进一步研究证明。

6 神经系统症状

不良事件报告的食品和药品监督管理系统报道了19例患者在接受生物制剂治疗时出现了脱髓鞘病变[21]。神经系统症状主要包括感觉异常、认知功能障碍、眼部症状、大小便失禁、行走困难、轻度偏瘫等，这些症状大多能部分缓解或完全缓解，但有部分不能自行缓解，需给予药物治疗。另外，还有部分患者出现格林巴利综合征和视神经炎[22]。另有一项研究报道了1例颅内出血[6]。一些学者认为全身用药可能增强免疫系统的某些功能，从而激活了脱髓鞘过程，导致神经系统症状的发生[23-25]。然而，另一些学者认为遗传因素可能参与其中，如单倍型TNF-α或信号转导和转录激活因子3可能参与TNF抑制剂治疗IBD时引起的神经系统症状[26]。尽管各种假设被提出来解释TNF抑制剂治疗与中枢神经系统症状的可能关系，但其确切机制尚有待证明。除此之外，也有不同类型的神经病变涉及脱髓鞘病变发生。发生格林巴利综合征的病例占多数，多灶性运动神经病变包括传导阻滞、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、多灶性运动(感觉)神经病变也有报道。此外，多元单神经病变和轴突感觉运动多发性神经病变有报道，这为解释TNF抑制剂治疗引起神经系统症状的病理生理提供了轴突机制和体液免疫机制。TNF抑制剂引起外周神经病变的发病机制包括T细胞和体液免疫攻击外周神经髓磷脂，血管炎引起的神经缺血及轴突信号支持的抑制[27]。

7 狼疮样症状

狼疮样症状在阿达木单抗治疗的患者中并不常见，6例CD患者在接受阿达木单抗治疗时出现狼疮样症状，其中仅1例为严重不良反应。另一项500例CD患者接受英夫利昔治疗的研究显示，3例患者在第5、10、19次注射后发生药物性狼疮相关临床症状，所有患者均检测到抗核抗体，2例检测到抗双链DNA抗体[7]。

8 血清病样疾病

大部分血清病也发生于二次输液之后，且两次输液之间的间隔时间为10.5个月。患者经静脉注射皮质类固醇类治疗并延长住院时间后大多能完全康复。Colombel等[7]的显示，19例患者发生血清病，其中14例与使用英夫利昔治疗有关。1例患者在一次注射后的第10个月接受二次注射时发生CD恶化症状，在7 d内患者出现关节痛、肌肉痛和高热，并伴有呼吸衰竭。肺切除标本显示嗜酸性粒细胞肺炎，且血清人嵌合抗体浓度处于高水平。在14例患者中，有12例虽然联合使用免疫抑制类药物治疗仍发生了血清病样反应。对于联合免疫抑制剂治疗是否能减少血清病样反应的发生尚有待进一步研究证明[28]。

9 其他不良反应

IBD的恶化是最常见的消化道反应。肝功能异常也时有发生，主要表现为胆汁淤积性疾病和肝炎样综合征(指一组非病毒性肝炎，而具有肝炎样表现的综合征)，并有不同程度的肝脏酶学改变[29-30]。当谷丙转氨酶升高达正常上限的3倍时应停止使用抗TNF治疗。一般停止生物制剂治疗后，肝功能将恢复正常。此外，生物制剂可能激活肝炎病毒，故患者在接受抗肿瘤治疗时应提前进行肝炎病毒筛选，如果阳性，应在接受生物制剂治疗之前给以核苷类似物进行抗病毒治疗[31]。皮肤病学症状也是英夫利昔治疗时的不良反应之一。一项单中心队列研究显示，734例接受英夫利昔治疗的患者中有150例发生不同程度的皮损，大部分皮肤损害对皮质类固醇治疗敏感[32]。充血性心力衰竭、心悸、皮疹、银屑病、肌筋膜痛也时有发生[33]。

10 妊娠

由于IBD人群好发年龄为20～40岁，是女性常见生育年龄[34]，而生物制剂作为治疗IBD的常用药，故对于孕期及哺乳期是否应该停用生物制剂治疗成为热点话题，产后是否继续生物制剂治疗也是应该考虑的问题。一项研究显示，流产的发生率(11.1%vs7.1%，P=0.53)和新生儿并发症的发生率(8.3%vs7.1%，P=0.78)在生物制剂治疗组与非生物制剂治疗组的孕妇之间差异无统计学意义[35]。但另有研究显示，孕期应用生物制剂治疗可增加低体重儿和剖宫产的风险[36]，但不能排除由母亲方面疾病导致的可能。由于英夫利昔单抗可通过胎盘进入胎儿体内，因此为了减少胎儿的接触量，有专家建议应在怀孕32周给最后一次剂量的英夫利昔单抗，但这种方法是否会减少新生儿并发症的发生需进一步研究[37]。在生物制剂治疗期间给予母乳喂养被认为是安全的，因为在英夫利昔治疗的妇女母乳中并未发现英夫利昔单抗[38]。此外，如果英夫利昔单抗通过乳汁进入新生儿消化道也会其他大分子蛋白一样被消化酶降解而失活[39]。在妊娠任何阶段停止维持缓解的药物都可能导致疾病加重而增加不良妊娠事件的风险[40]。孕期或哺乳期应用生物制剂是否会给孕妇或胎儿带来危害尚需进一步的长期研究。

抗TNF是治疗难治性IBD的有效治疗方法，但严重不良反应时有发生，谨慎考虑用药并进行监测可部分阻止不良反应带来的损害。腹部脓肿和机会感染应予以治疗，并且在给予生物治疗前对高风险患者必须进行结核、乙肝及艾滋的筛选。抗体形成可通过联合免疫抑制剂治疗来加以防范，抗组胺药和皮质类固醇类药物可缓解大部分由英夫利昔治疗引起的输液反应。在应用生物制剂治疗前需谨慎考虑其是否会增加淋巴瘤的发生率。联合免疫抑制剂治疗的利与弊尚有争论。总之，在应用生物制剂治疗时要综合考虑利与弊，在给患者缓解病痛的同时最大程度减少不良反应的发生率。

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(责任编辑：李 健)

The safety of TNF-α in treatment of the inflammatory bowel disease

YU Guang,LUO Hesheng

Department of Gastroenterology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China

Adalimumab is a subcutaneously administered,fully humanized anti-TNF-α monoclonal IgG1 antibody. The biological agents that have applied in clinic include Infliximab,Adalimumab,Certolizumab,Natalizumab and so on. Among these,Infliximab has been used for the longest time. The biological agents are effective in inducing and maintaining clinical response and remission in patients with moderate to severe IBD,which can reduce or stop potential steroid usage,promote mucosal healing and improve the quality of life in these patients. Adalimumab also has been shown to be beneficial to patients who lose response or are intolerant to Infiximab and to promote the closure of the fistula orifice. However,with the biological agents having been used more and more widely and durably,the safety of the biological agents in the treatment of IBD has attracted more and more concern.

Inflammatory bowel disease; Biological agents; Adverse reactions

余光，硕士，研究方向：胃肠动力学。E-mail：1030864874@qq.com

罗和生，教授，研究方向：胃肠动力学。E-mail：xhnk@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.030

R574.62

A

1006-5709(2016)02-0226-05

2015-03-11