NMDA受体在消化系统疾病中的作用

谢冬冰， 郭玉婷， 栾海蓉

1.山东中医药大学第二临床学院，山东 济南 250014； 2.山东中医药大学第二附属医院消化科

NMDA受体在消化系统疾病中的作用

谢冬冰1， 郭玉婷2， 栾海蓉1

1.山东中医药大学第二临床学院，山东 济南 250014； 2.山东中医药大学第二附属医院消化科

NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor， NMDAR)是兴奋性神经递质谷氨酸受体的一种亚型，参与体内神经发育、神经元的兴奋性、突触可塑性、神经元的死亡等多种不同的生理、病理过程。越来越多的研究显示NMDA不仅在神经系统发育、疼痛等发挥着重要的作用，且参与非神经细胞的增殖、分化及胃肠运动，本文旨在通过了解其与胃肠道肿瘤及功能性胃肠病的关系，研究NMDA受体在其中的作用，为临床从NMDA受体途径治疗消化道肿瘤及功能性胃肠病提供新思路，并对此作一概述。

NMDA受体；胃肠道肿瘤；胃肠运动

1 NMDA受体的组成及功能

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸，储存于突触前囊泡中，以钙依赖的方式释放。谷氨酸受体可分为离子型受体和G蛋白偶联的代谢型受体两大类[1]。N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartate，NMDA)受体为主要的离子型受体。NMDA受体由NR1、NR2和NR3等亚基组成。NR1是受体的功能部分，构成离子通道，绝大多数在所有发育阶段的中枢神经元中都有表达；NR2包括NR2A、NR2B、NR2C、NR2D，具有调节受体通道动力学的作用，其在人体的表达中呈现出时间和空间的不同，NR2B、和NR2D在胎儿期就有表达，而NR2A、NR2C仅在出生后才表达。NR3不单独构成有功能的离子通道，也不与NR1、NR2组成通道，而可能是作为调节亚基存在[2]。NMDA受体介导缓慢兴奋效应，具有高的Ca2+渗透性，Ca2+的内流可触发不同形式的突触可塑性的分子过程[3]。NMDA不仅在神经系统发育、疼痛等发挥着重要的作用，且参与胃肠道肿瘤细胞的增殖、分化[4]及胃肠运动[5]。

2 NMDA受体与消化道肿瘤

肿瘤的产生主要由肿瘤细胞的过度增殖与凋亡失调所致。近年来研究发现，NMDA受体为谷氨酸离子受体，不仅在神经系统发育、疼痛等发挥重要作用，且参与非神经细胞的增殖，与多种恶性肿瘤的转移侵袭相关，其表达水平随着肿瘤的侵袭程度升高[6-7]。且有研究表明谷氨酸受体拮抗剂能抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞周期阻滞及细胞的死亡[8-9]。Rzeski等[8]研究也表明谷氨酸拮抗剂在体外抑制肿瘤细胞的分化和迁移，且增加肿瘤细胞的死亡和形态改变。在消化道肿瘤的研究中，NMDA受体在消化道肿瘤中也有表达。

2.1 NMDA受体与胃癌胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一[9]，在我国，胃癌的发病率及死亡率仅次于肺癌，位居第二[10]。在对NMDA受体在胃癌中表达的研究中，Watanabe等[11]通过对胃癌细胞株MKN45和MKN28中NMDA受体表达的研究发现，胃癌细胞株MKN45和MKN28表达所有除NR2B亚基外的NMDA受体亚基mRNA，且NR2A亚基呈现高表达，并应用NMDA受体拮抗剂AP5能抑制MKN45细胞的增殖，证明AP5主要作用于NR2A亚基而抑制肿瘤细胞的增殖，而后进一步研究证明NR2A亚基主要通过加速细胞周期促进肿瘤细胞的增殖。对于NMDA的NR2B亚基的研究，Liu等[12]在对6种不同胃癌细胞株MKN1、MKN7、MKN74、AZ521、NUGC4和NUGC3的研究中，通过RNA检测细胞株中NMDA的R2B亚基表达，结果表明，NMDA R2B的减少或缺失与胃癌细胞及原发性胃癌密切相关。而在邻近正常组织中NMDA R2B的高表达则是肿瘤形成的风险因素，说明NMDA受体与胃癌有密切关系。

2.2 NMDA受体与食管癌食管癌是发生在食管上皮组织，包括胃食管连接处的恶性肿瘤，是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，其导致的死亡率在肿瘤导致的死亡中位居第六[13]。我国属于世界“食管癌多发地带”，最新数据显示，食管癌在我国的发病率及死亡率仅次于肺癌、胃癌、肝癌，位居第四[10]。其发病年龄多在40岁以上，男性多于女性，但近年来40岁以下发病者有增长趋势[14]。在基于食管癌NMDA受体的研究中，Kim等[15]通过研究发现NMDA R2B在95%以上的原发性食管鳞状细胞癌组织甲基化，且在一种食管鳞状细胞癌细胞株中呈现沉默表达，且进一步证实NMDA R2B能抑制细胞的生长及增殖，此结果与Liu等[12]对于NMDA R2B在胃癌的表达相一致，证实NMDA受体在食管癌的生长增殖中发挥重要作用。

2.3 NMDA受体与肝癌肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌多指原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一[16]，其发生率和死亡率居我国恶性肿瘤的第三位，其中男性发病率远高于女性[10]。肝癌的发病机制多样，在与NMDA受体相关的研究中，Yamaguchi等[17]通过免疫组化等检测NMDA在肝癌细胞中表达上调，通过RT-PCR在体外检测肝癌细胞株HepG2、HuH-7和HLF中NMDA的表达，并通过NMDA受体拮抗剂MK801干预，证实NMDA受体在体外抑制肝癌细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，此实验进一步说明NMDA受体与原发性肝癌的生长、增殖相关。

2.4 NMDA受体与胰腺癌胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺癌早期的确诊率不高，手术、化疗、放疗的效果不佳，治愈率低，死亡率高[18]。其死亡率在美国肿瘤导致的死亡中位居第四[9]。在胰腺癌细胞中NMDA受体表达的研究中，Malsy等[19]通过对胰腺癌细胞中NMDA中的R1、R2A、R2B亚基的表达，发现R2A亚基有表达，并应用NMDA受体拮抗剂对胰腺癌细胞进行干预，通过细胞增殖实验、凋亡实验的研究证明NMDA受体拮抗剂抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期。

以上结果都表明NMDA受体与消化道肿瘤的生长、增殖相关，而NMDA受体拮抗剂通过抑制肿瘤细胞的增殖及促进肿瘤细胞的凋亡从而增强肿瘤细胞的杀伤效应，有望成为肿瘤细胞抑制药物，成为一种新的癌症治疗手段[8]。

3 NMDA受体与功能性胃肠病

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disease，FGID)以慢性、持续性或复发性的胃肠道症候群为主要表现，而临床上缺乏可解释的病理解剖学或生物化学异常。患者常出现食欲不振、早饱、腹痛、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘及排便困难等症状。胃肠道运动和感觉生理及脑-肠轴异常是胃肠功能障碍的基础。FGID在成人分为6大类：食管(A类)；胃十二指肠(B类)；肠道(C类)；功能性腹痛综合征(FAPS)(D类)；胆管(E类)和肛门直肠(F类)。其中功能性肠病(C类)包括肠易激综合征(IBS)(C1类)、功能性腹胀气(C2类)、功能性便秘(C3类)和功能性腹泻(C4类)[20]。FGID的发病机制颇多，其中较重要的一个是内脏高敏感性和神经内分泌系统[21]，而近年来许多研究都表明NMDA受体参与内脏高敏感性和神经内分泌系统的形成。

3.1 NMDA受体与肠易激综合征肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)指一组包括腹痛、腹胀、排便习惯改变和大便性状异常、黏液便等表现的临床综合征，持续存在或反复发作，经检查排除可引起这些症状的器质性疾病，是最常见的一种功能性肠道疾病[22]。基于IBS的发病机制，内脏高敏感为其中一重要的发病机制[23-24]。内脏高敏感包括痛觉过敏及异常疼痛。前者指原本有害的刺激可引起超常的反应；后者是指正常情况下原本无害的刺激可诱发痛觉[25-26]。二者都是脊髓背角神经元兴奋性增强所致，即中枢敏化。而脊髓背角的NMDA受体的激活对形成中枢敏化至关重要[27]。因而NMDAR参与产生和维持IBS患者中枢内脏高敏感性主要通过NR2B发挥作用。研究[28]发现在IBS大鼠模型的脊髓中NR2B的表达显著增加。Chen等[29]也发现在内脏高敏感IBS大鼠模型的大鼠海马中其NR2B表达明显增强，而Soliman等[30]研究表明，通过鞘内注射NMDA引起大鼠痛阈的降低，呈剂量依赖性减少疼痛指数，应用NMDA受体抑制剂MK-801可显著抑制该变化。以上结果都表明NMDA受体参与形成内脏高敏感性IBS。

3.2 NMDA受体与功能性消化不良功能性消化不良(functional dyspesia，FD)是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起这些症状的器质疾病的一组临床综合征，症状可持续或反复发作，病程一般规定为超过1个月或在12个月中累计超过12周，也是临床上最常见的一种FGID[31]。研究[32]发现精神、社会心理因素在功能性消化不良症状的产生和发展中发挥着重要的作用，而患者中抑郁和焦虑的发病率远高于正常人群。一个长达12年的纵向研究[33]表明，包括FD在内的FGID的发病和情绪障碍之间存在双向的影响。而胃肠道主要受到植物神经系统和神经内分泌系统的调节，目前神经内分泌的调节集中在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的研究，HPA轴的兴奋主要通过下丘脑和海马调控，其中海马[34]主要通过发放冲动调控应激导致的HPA轴的变化，且海马也是抑郁发生形成的主要脑区。海马调节机制与海马的神经递质及受体相关，NMDA受体是谷氨酸的离子型受体，是兴奋性神经递质谷氨酸受体，其与应激发生的神经内分泌机制相关，研究[5]表明NMDA受体与胃肠道蠕动形成相关。而动物研究表明，慢性应激引起抑郁样行为表现的同时胃运动减弱。而临床研究也显示FD患者胃基础压力较低，且胃窦蠕动波振幅下降[23]，王明华等[35]实验表明：NMDA受体阻断剂MK-801可以明显由慢性应激引起的行为与胃活动的改变有关。即NMDA受体在应激性抑郁中参与了应激引起的胃活动变化。以上结果都表明NMDA受体可能经由中枢神经系统海马释放进而参与胃肠运动，产生FD等FGID。

NMDA是兴奋性神经递质谷氨酸的离子型受体，不仅在神经系统发育、疼痛等发挥着重要的作用，且参与非神经细胞的增殖、分化及胃肠运动，本文就NMDA受体在消化道的表达，通过研究胃癌、食管癌、胰腺癌及原发性肝癌与NMDA受体的关系，证明NMDA受体与消化道肿瘤的生长、增殖相关，并进一步证实NMDA受体拮抗剂抑制肿瘤细胞的增殖、分化，从而为临床上消化道肿瘤的治疗提供新的治疗途径。且本文通过NMDA受体参与胃肠运动的关系，进一步揭示NMDA参与FGID，为临床治疗FGID提供新思路。

[1]Niciu MJ, Ionescu DF, Richards EM, et al. Glutamate and its receptors in the pathophysiology and treatment of major depressive disorder [J]. J Neural Transm(Vienna), 2014, 121(8): 907-924.

[2]Paoletti P, Bellone C, Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease [J]. Nat Rev Neurosci, 2013, 14(6): 383-400.

[3]MacDonald JF, Jackson MF, Beazely MA. Hippocampal long-term synaptic plasticity and signal amplification of NMDA receptors [J]. Crit Rev Neurobiol, 2006, 18(1-2): 71-84.

[4]Czaja K, Ritter RC, Burns GA. Vagal afferent neurons projecting to the stomach and small intestine exhibit multiple N-methyl-D-aspartate receptor subunit phenotypes [J]. Brain Res, 2006, 1119(1): 86-93.

[5]Campos CA, Shiina H, Silvas M, et al. Vagal afferent NMDA receptors modulate CCK-induced reduction of food intake through synapsin I phosphorylation in adult male rats [J]. Endocrinology, 2013, 154(8): 2613-2625.

[6]Choi SW, Park SY, Hong SP, et al. The expression of NMDA receptor 1 is associated with clinicopathological parameters and prognosis in the oral squamous cell carcinoma [J]. J Oral Pathol & Med, 2004, 33(9): 533-537.

[7]Kang M, Cho JH, Koo JK, et al. The expression of NMDA receptor 1 correlates with clinicopathological parameters in cutaneous squamous cell carcinoma [J]. Ann Dermatol, 2009, 21(4): 382-388.

[8]Rzeski W, Turski L, Ikonomidou C. Glutamate antagonists limit tumor growth [J]. Proc Natl Acad Scie U S A, 2001, 98(11): 6372-6377.

[9]Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): 7-30.

[10]Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[11]Watanabe K, Kanno T, Oshima T, et al. The NMDA receptor NR2A subunit regulates proliferation of MKN45 human gastric cancer cells [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 367(2): 487-490.

[12]Liu JW, Kim MS, Nagpal J, et al. Quantitative hypermethylation of NMDAR2B in human gastric cancer [J]. Int J Cancer, 2007, 121(9): 1994-2000.

[13]Ajani JA, D’Amico TA, Almhanna K, et al. Esophageal and esophagogastric junction cancers, version 1.2015 [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(2): 194-227.

[14]Zhang J, Dhakal IB, Zhao Z, et al. Trends in mortality from cancers of the breast, colon, prostate, esophagus, and stomach in East Asia: role of nutrition transition [J]. Eur J Cancer Prev, 2012, 21(5): 480-489.

[15]Kim MS, Yamashita K, Baek JH, et al. N-methyl-D-aspartate receptor type 2B is epigenetically inactivated and exhibits tumor-suppressive activity in human esophageal cancer [J]. Cancer Res, 2006, 66(7): 3409-3418.

[16]Trojan J, Zangos S, Schnitzbauer AA. Diagnostics and treatment of hepatocellular carcinoma in 2016: standards and developments [J]. Visc Med, 2016, 32(2): 116-120.

[17]Yamaguchi F, Hirata Y, Akram H, et al. FOXO/TXNIP pathway is involved in the suppression of hepatocellular carcinoma growth by glutamate antagonist MK-801 [J]. BMC Cancer, 2013, 13: 468.

[18]Al-Hawary M. Role of imaging in diagnosing and staging pancreatic cancer [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2016, 14(5 Suppl): 678-680.

[19]Malsy M, Gebhardt K, Gruber M, et al. Effects of ketamine, s-ketamine, and MK 801 on proliferation, apoptosis, and necrosis in pancreatic cancer cells [J]. BMC anesthesiol, 2015, 15: 111.

[20]Drossman DA. Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV [J]. Gastroenterology, 2016. [Epub ahead of print].

[21]Leserman J, Drossman DA. Relationship of abuse history to functional gastrointestinal disorders and symptoms some possible mediating mechanisms [J]. Trauma Violence Abuse, 2007, 8(3): 331-343.

[22]Liao CH, Lin HC, Huang CY. Chronic prostatitis /chronic pelvic pain syndrome is associated with irritable bowel syndrome: A population-based study [J]. Sci Rep, 2016, 6: 26939.

[23]Bleakman D, Alt A, Nisenbaum ES. Glutamate receptors and pain [C]//Seminars in Cell & Developmental Biology. Academic Press, 2006, 17(5): 592-604.

[24]Wesselmann U, Baranowski, AP, Börjesson M, et al. Emerging therapies and novel approaches to visceral pain [J]. Drug Discov Today Ther Strateg, 2009, 6(3): 89-95.

[25]Li S, Cao J, Yang X, et al. NR2B phosphorylation at tyrosine 1472 in spinal dorsal horn contributed to N-methyl-D-aspartate-induced pain hypersensitivity in mice [J]. J Neurosci Res, 2011, 89(11): 1869-1876.

[26]Li XY, Ko HG, Chen T, et al. Erasing injury-related cortical synaptic potentiation as a new treatment for chronic pain [J]. J Mol Med (Berl), 2011, 89(9): 847-855.

[27]Woolf CJ. Central sensitization : uncovering the relation between pain and plasticity [J]. Anesthesiology, 2007, 106(4): 864-867.

[28]Luo XQ, Cai QY, Chen Y, et al. Tyrosine phosphorylation of the NR2B subunit of the NMDA receptor in the spinal cord contributes to chronic visceral pain in rats [J]. Brain Res, 2014, 1542: 167-175.

[29]Chen Y, Chen AQ, Luo XQ, et al. Hippocampal NR2B-containing NMDA receptors enhance long-term potentiation in rats with chronic visceral pain [J]. Brain Res, 2014, 1570: 43-53.

[30]Soliman AC, Yu JS, Coderre TJ. mGlu and NMDA receptor contributions to capsaicin-induced thermal and mechanical hypersensitivity [J]. Neuropharmacology, 2005, 48(3): 325-332.

[31]Van Oudenhove L, Jasper F, Walentynowicz M, et al. The latent structure of the functional dyspepsia symptom complex: a taxometric analysis [J]. Neurogastroenterol Motil, 2016, 28(7): 985-993.

[32]Lu Y, Chen M, Huang Z, et al. Antidepressants in the treatment of functional dyspepsia: a systematic review and meta-analysis [J]. PLoS One, 2016, 11(6): e0157798.

[33]Koloski NA, Jones M, Kalantar J, et al. The brain-gut pathway in functional gastrointestinal disorders is bidirectional: a 12-year prospective population-based study [J]. Gut, 2012, 61(9): 1284-1290.

[34]乔卉, 何娟, 饶志萍, 等. 海马NDMA受体与胃肌间神经丛NOS阳性神经元在慢性应激性胃运动变化中的关系[J]. 基础医学与临床, 2012, 32(2): 195-200. Qiao H, He J, Rao ZP, et al. Relationships between hippocampal NMDA receptor and NOS positive neurons in myenteric nerve plexus in stomach of CUMS rats [J]. Basic & Clinical Medicine, 2012, 32(2): 195-200.

[35]王明华, 安书成. 海马Glu与抑郁症的关系及其对胃运动的影响[J]. 中国应用生理学杂志, 2009, 25(2): 196-201. Wang MH, An SC. The association of hippocampal glutamate with depression and the effects on gastric mobility [J]. Chin J Appl Physiol, 2009, 25(2): 196-201.

(责任编辑：马 军)

The role of NMDA receptors in the digestive system disease

XIE Dongbing1, GUO Yuting2, LUAN Hairong1

1.The Second Clinical College of Shandong University of TCM, Ji’nan 250014; 2.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Shandong University of TCM, China

N-Methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) is a subtype of excitatory glutamate receptor, it mainly participates in a variety of physiological and pathological processes such as the development of neural, the sensitization of central, and the death of neurons in vivo. Recently studies have shown that NMDA not only participates in the proliferation and differentiation of nerve cells, but also involves in the formation of the irritable gastric bowel movement. The purpose of this paper is to explore the role of NMDAR in it, and provide new train of thought, to treat digestive tract tumors and functional gastrointestinal through its relationship with the digestive system diseases.

N-Methyl-D-aspartate receptor; Gastrointestinal tumors; Gastrointestinal movement

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.028

山东省自然科学基金(Y2008C141)

谢冬冰，研究生，研究方向：胃肠道肿瘤的研究。E-mail：13065011477@163.com

郭玉婷，主任医师，硕士生导师，研究方向：胃肠道疾病的诊治。E-mail：zhmqlw@sina.com

735

A 文章编号：1006-5709(2016)09-1075-04

2015-11-20