神经肽参与NERD内脏高敏感外周机制的研究进展

陆会飞， 牛小平

皖南医学院附属弋矶山医院消化内科，安徽 芜湖 241001

神经肽参与NERD内脏高敏感外周机制的研究进展

陆会飞， 牛小平

皖南医学院附属弋矶山医院消化内科，安徽 芜湖 241001

内脏高敏感是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)重要发病机制，尤其在非糜烂性反流病(non-erosive reflux disase, NERD)患者中。某些神经肽类物质如P物质(substance P, SP)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)在介导伤害性或非伤害性刺激致痛觉过敏的发生和调控中发挥关键作用，是参与痛觉信息传递过程中的重要神经递质。新近研究显示，SP和CGRP在NERD患者食管黏膜中的表达明显增加，且与疼痛感觉阈值呈明显负相关，推测某些神经肽类物质可能共同参与NERD内脏高敏感的外周机制。

神经肽；非糜烂性反流病；内脏高敏感

非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)最常见类型，约占GERD的70%[1]，且其发病率呈逐年上升趋势[2]。GERD 病理生理机制尚未完全阐明，目前公认的病理机制有食管黏膜屏障功能及食管清除作用降低、食管抗反流屏障结构与功能异常和胃十二指肠内容物等对食管黏膜的侵害。Hartono等[3]研究发现，NERD 发病的重要病理生理机制与食管内脏高敏感相关，且目前其治疗依赖于质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)，但对于部分NERD患者反流症状疗效不佳，推测内脏高敏感是NERD患者PPI疗效差的重要原因之一。新近研究显示[4]，某些神经肽类物质如P物质(substance P, SP)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)在NERD患者食管黏膜表达明显增加，且与疼痛感觉阈值呈明显负相关，推测SP和CGRP可能共同参与NERD内脏高敏感的外周机制。近年来，神经肽与NERD内脏高敏感的相互关系成为研究热点。本文就神经肽参与NERD内脏高敏感外周机制的研究进展作一综述。

1 NERD与内脏高敏感

内脏高敏感是指引起内脏不适刺激或异常疼痛的阈值降低，内脏对伤害性刺激反应强烈或对生理性刺激产生不适感的现象，是GERD重要发病机制，尤其在NERD患者中。在NERD患者中生理量的反流物即可导致食管敏感性升高的患者产生烧心、反流等不适感觉。目前认为，NERD食管高敏感的发生由外周机制(食管感觉神经纤维末梢致敏)和中枢机制(脊髓、大脑中枢致敏)介导。

食管黏膜上初级传入神经感受器被化学刺激(如酸刺激)、机械刺激(如球囊扩张和高振幅蠕动收缩)、温度刺激(如冷、热流体)和其他内在刺激(如压力、精神心理作用)激活而产生动作电位，动作电位信号再由迷走神经和脊神经通路传至中枢而引起食管高敏感[5]，这一传导过程涉及外周和中枢机制。而对于NERD内脏高敏感外周机制方面，Weijenborg等[6]认为食管内脏高敏感是由于受到过度刺激的食管组织释放炎症介质引起外周酸敏感受体的转导阈值降低，即食管黏膜内分泌细胞受到冷热、化学、机械等刺激后, 释放组胺、5-羟色胺(5-HT)、缓激肽等炎症介质, 这些炎症介质可降低食管黏膜中辣椒素受体(transient receptorpotential vanilloid 1, TRPV1) 等酸敏感受体的信号转导阈值，从而增加食管内脏高敏感, 并可刺激食管感觉神经纤维末梢释放CGRP、谷氨酰胺、SP等神经活性物质, 进一步促进信号向中枢传导。Woodland等[7]对食管的神经病理生理学研究发现有两种方式可以致食管高敏感：(1)食管黏膜增宽的细胞间隙(dilated intercellular spaces, DIS)致黏膜屏障功能减退而使各种反流物如酸等更易进入食管黏膜；(2)食管黏膜炎症刺激传入神经末梢，并使患者反复出现反流症状，尤其是在NERD患者。同时，也有研究[8-9]证实胃十二指肠内容物反流入食管可致食管黏膜完整性破坏及炎症发生而引起外周致敏，进一步使食管敏感性增加而产生反流、烧心等不适症状。另外，食管表面特殊的支配神经也参与了食管内脏高敏感的发生，Woodland等[10]对食管传入神经的研究发现，有害反流刺激食管近端黏膜分布的表浅传入神经纤维而增强反流事件的感知，其可能是由于远端和近端食管同时受到刺激共同引起的，且更大可能是由近端食管黏膜分布的特殊支配神经受刺激所致；如反流诱发的咳嗽、咽喉异物感等食管外症状可能就是由于食管的内脏高敏感所致，且气管在其中也起了主要作用[11]。

2 神经肽参与NERD内脏高敏感的外周机制

神经肽是泛指存在于神经组织并参与神经系统功能作用的内源性活性物质,是一类特殊的信息物质，在体内具有调节痛觉、情绪、学习与记忆等多种多样的生理功能。神经肽类物质SP和CGRP为两种兴奋性神经递质并参与了痛觉信息的一级传递，食管组织中的肌间和黏膜下的神经节细胞丛有CGRP不同程度的表达，而SP主要表达于黏膜下神经丛，其释放可由食管黏膜TRPV1的激活介导，Guarino等[12]发现在NERD患者的食管黏膜内TRPV1基因表达异常增加；且在酸暴露下，内脏痛觉的产生是由于其激活了食管黏膜上TRPV1并引起感觉神经纤维末端释放如CGRP和SP等[13]大量神经肽类物质引起。同样，Chen[14]对NERD内脏高敏感患者食管黏膜的活检发现TPRV1表达的增加是内脏高敏感的外周机制，由其介导释放的SP和CGRP的增加被认为在NERD患者痛觉和神经源性炎症中发挥了重要作用，因此，在NERD患者食管黏膜组织中检测这些重要的生物学标记物对NERD发生的病理生理机制可得到进一步的阐明。

2.1 SP参与NERD内脏高敏感的外周机制SP广泛分布于对辣椒素敏感的感觉神经C纤维中，其胞体存在于食管神经丛内，发出纤维到达食管壁各层，其外周端游离神经末梢本身就是伤害性感受器，反复刺激可使其敏感性增加。在NERD患者中，食管高敏感可由化学、机械、冷热、炎症等刺激激活食管黏膜上TRPV1引起感觉神经纤维末梢释放SP而致中枢和(或)外周敏化介导，Liu等[15]研究发现脊髓背角神经元和初级传入纤维末梢释放SP的增加可由炎症、冷热等刺激介导，从而导致脊髓背角中枢敏感化及痛阈降低而致痛觉敏感性增高；Teodoro等[16]对神经源性疼痛大鼠模型的研究得出外围的SP及其受体NK1(neurokinin-1，NK1)参与了在冷热、机械等刺激下诱发的炎症或神经性疼痛，从而使痛觉过敏。SP在外周除作为向中枢传导的疼痛递质外，在多种因素刺激下，伤害感受器的末端可释放神经肽SP等物质，致血管的通透性增加，从而引起局部组织黏膜水肿和生长因子、细胞因子、缓激肽等相关因子的释放，而这些物质可以增加伤害感受器敏感性，从而降低其异位放电的阈值[17]导致外周致敏。同样，Schmidt等[18]研究发现SP及IL-6(interleukin-6，IL-6)的释放有促炎性作用而使神经兴奋性增高引起感觉过敏，进而形成神经源性炎症，该现象被称为传入神经的传出功能，其可能是SP参与NERD食管内脏高敏感性形成的重要机制之一。SP可因异常增高与过度表达而发挥过度的生物学效应，这可能与食管对酸及机械等刺激感觉过敏和NERD患者诸多临床症状密切相关。

2.2 CGRP参与内脏高敏感的外周机制NERD内脏高敏感患者的诸多临床症状如反流、胸痛等与异常增高和过度表达的CGRP相关，增加的CGRP可使神经刺激冲动信号异常放大，从而导致食管对刺激的感知过敏。研究[20]发现，神经末梢功能处于兴奋状态可由食管黏膜SP和CGRP含量增加引起，导致“神经源性炎症”，从而使局部微环境发生改变，进一步引起患者痛觉过敏，且CGRP可以抑制与SP降解有关的内肽酶，使SP的作用增加或延长，两者在疼痛信息传递中可能存在协同作用，这一研究提示处于兴奋状态的神经C纤维的游离末梢在生理性酸暴露或较小的扩张刺激就可能足以被激活产生神经冲动而导致内脏高敏感。某些神经活性物质如CGRP等可由食管刺激信号传入神经纤维外周端而被释放，同时，细胞因子和多种炎症介质可由被这些神经活性物质进一步活化的肥大细胞脱颗粒而释放，引起内脏感知阈值降低[19]，从而使高阈值纤维的阈值降低，导致神经纤维在非伤害性刺激下不断有电活动；也可使平时对机械性刺激不敏感的邻近“沉默型纤维”的伤害性感受器激活，引起神经C纤维膜电位的改变，而致敏神经C纤维末稍释放的CGRP可通过正反馈调节作用于肥大细胞，使兴奋的C纤维始终保持过度兴奋状态而诱发外周致敏。

在NERD内脏高敏感患者的食管黏膜及血清中均可发现神经肽类物质SP和CGRP表达明显的增加，且有大量研究证实其参与了NERD食管内脏高敏感机制。Yoshida 等[4]研究表明，SP和CGRP在NERD内脏高敏感患者食管黏膜的表达较正常对照组明显增加，并与TRPV1的激活相关；张秀莲等[20]对正常人及GERD患者食管黏膜SP、CGRP含量测定得出正常人及糜烂性食管炎患者食管黏膜SP、CGRP的表达较NERD患者明显减少，从而推测NERD的外周敏感化机制可能与SP、CGRP过多表达相关；同时，国内有研究[21]报道，在NERD患者血清中同样也发现神经肽类物质SP 和CGRP 明显高于正常对照组，推测SP和CGRP同样也可能参与NERD内脏高敏机制。此外，学者们对肠道高敏感动物模型的研究也发现神经肽类物质SP和CGRP表达量较正常对照组明显增高，推测其与肠道内脏高敏感有相关性，Shang等[22]研究表明疏肝可降低慢性应激引起大鼠的内脏敏感性，其机制可能与结肠组织黏膜表达的TRPV1和SP相关；Matricon等[23]在肠易激综合征大鼠模型的研究中发现，注射辣椒素或CGRP拮抗剂可阻碍丁酸盐诱发的成年大鼠结肠高敏感性。

3 NERD治疗与内脏高敏感

充分研究NERD的发病机制必将促进其治疗进展，近年来，内脏高敏感逐渐成为NERD治疗的新靶点[24]。化学、机械等多种刺激可引起食管黏膜特殊受体TRPV1的激活致神经肽类物质SP和CGRP的释放而参与内脏高敏的发生，TRPV1是食管上皮组织的主要酸受体，其表达于神经细胞和上皮细胞且与食管内脏敏感性及炎症应答密切相关。因此，可将TRPV1通道作为治疗NERD的新靶点[25],而TRPV1拮抗剂为治疗PPI制剂疗效不佳的NERD食管内脏高敏感患者提供了新的方向，并在近几年被广泛研究[26]，Satat等[27]研究结果表明瞬时受体电位通道TRPV1拮抗剂可削弱神经源性炎症与辣椒素引起的疼痛反应，此外，它们也能减少冷刺激及触觉异常性疼痛，所以在寻求新型镇痛药中TRPV1拮抗剂是一个很有前景的研究方向。同样，内脏痛调节剂通过影响中枢神经系统或外周的感觉传导通路，也可缓解对PPI制剂不敏感的NERD患者痛觉、心源性胸痛以及功能性烧心患者痛觉症状,这类药物包括选择性5-HT再摄取剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)[28]及三环类抗抑郁药[29]和5-HT受体激动剂、拮抗剂等药物。

某些神经肽类物质与内脏高敏感相关疾病的发生密切相关，内脏高敏感是NERD患者产生反流、烧心等相关症状的重要机制之一，其产生是一个多因素、多机制的过程。目前对于神经肽参与NERD内脏高敏感的病理生理机制尚未完全阐明，对该方向的深入研究可为NERD内脏高敏感的病理生理机制提出新的理论依据，同时也可为治疗NERD的药物开发提供新的分子靶点，进而为NERD患者的临床诊疗奠定新的理论基础。

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(责任编辑：马 军)

Progress of neuropeptides in visceral hypersensitivity of non-erosive reflux disease

LU Huifei, NIU Xiaoping

Department of Gastroenterology, Affiliated Yijishan Hospital of Wannan Medical College, Wuhu 241001, China

Visceral hypersensitivity is an important pathogenesis mechanism in gastroesophageal reflux disease (GERD), especially in non-erosive reflux disease (NERD). Some neuropeptides such as substance P (SP) and calcitonin gene-related peptide (CGRP) play key roles in mediating occurrence and regulation on nociceptive or non-nociceptive stimuli induced hyperalgesia, and also are the important neurotransmitter participating in nociceptive information ransmission process. Recent researches show that SP and CGRP expressions are significantly increased in esophageal mucosa of NERD patients, and significantly negative correlation are found among SP, CGRP and pain perception threshold, it is speculated that SP and CGRP may participate in visceral hypersensitivity peripheral mechanisms of NERD.

Neuropeptides; Non-erosive reflux disease; Visceral hypersensitivity

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.027

皖南医学院重点培育基金(WK2014ZF09)及院引进人才基金项目(YR201206)

陆会飞，在读硕士，研究方向: 功能性胃肠病。E-mail：luhuifei901@163.com

牛小平，博士，副主任医师，硕士生导师，研究方向:功能性胃肠病

R573

A 文章编号：1006-5709(2016)09-1071-04

2015-11-11