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益气活血方药对缺血性脑损伤保护作用的实验研究进展**基金项目:国家自然科学基金青年基金(81403288)“基于脑缺血动物模型的“肾通于脑”中医理论的生物学实质研究”;黑龙江省自然科学基金(QC2015102)“基于脑缺血动物模型的“肾通于脑”中医理论的生物学实质研究”;黑龙江省政府博士后资助基金(LBHZ13200)“针刺补肾改善性腺切除动物记忆障碍的机制研究”

2016-03-14张雨薇黄树明通讯作者eyllh163com

中国医学装备 2016年1期
关键词:脑缺血

张雨薇 刘 宏 张 博 李 炎 叶 阳 黄树明通讯作者:eyllh@163.com



益气活血方药对缺血性脑损伤保护作用的实验研究进展**基金项目:国家自然科学基金青年基金(81403288)“基于脑缺血动物模型的“肾通于脑”中医理论的生物学实质研究”;黑龙江省自然科学基金(QC2015102)“基于脑缺血动物模型的“肾通于脑”中医理论的生物学实质研究”;黑龙江省政府博士后资助基金(LBHZ13200)“针刺补肾改善性腺切除动物记忆障碍的机制研究”

张雨薇①黑龙江中医药大学基础医学院 黑龙江 哈尔滨 150040刘 宏①张 博②黑龙江中医药大学中药研究院 黑龙江 哈尔滨 150040李 炎②叶 阳②黄树明②**通讯作者:eyllh@163.com

[摘要]缺血性脑血管病的发生与诸多因素相关,而中医则认为“气虚血瘀”为其主要病机之一。目前,临床治疗多以益气活血作为本类疾病的基本治疗原则,益气活血法在临床上被广泛用于脑缺血的治疗,并取得了显著效果。益气活血方药,因其成分的复杂性,显示多层次、多环节及多靶点的作用优势。为此,综合论述近年来的相关文献,从保护神经元、促神经再生、改善能量代谢、降低兴奋毒性以及改善微循环等方面系统总结益气活血法防治缺血性脑血管病的作用机制,以期为临床应用提供现代药理学理论依据。

[关键词]益气活血;脑缺血;气虚血瘀

[First-author’s address] Heilongjiang Traditional Chinese Medicine University, Harbin 150040, China.

缺血性脑血管病发病率甚高,致死、致残及复发率亦高,已成为临床上常见、多发的危重病之一,倍受医学界的广泛关注。益气活血法是临床上根据传统中医理论而制定的中医药治则,对于缺血性脑病展现出不容置疑的疗效。本研究从神经血管单元整体保护作用的角度,综述了益气活血方药抗脑缺血作用的实验研究进展。

1 益气活血药对神经元的保护作用

1.1 改善能量代谢

脑缺血后,脑组织内氧化磷酸化过程障碍,致使脑内的能源物质ATP生成急剧减少。依赖ATP启动的Na+-K+泵主动转运钠钾能力降低,水依靠渗透作用大量进入细胞内,促发细胞毒性脑水肿的发生。因此,脑缺血后尽早恢复血流,增加脑组织中能源物质,改善缺血脑组织能源衰竭的状态,显得尤为重要。据报道,补气药黄芪甲苷与活血药“三七”的主要有效成分单用或联合应用,均可对抗缺血后脑损伤。其机制之一是上调葡萄糖转运蛋白表达,提高葡萄糖的利用率,促使缺血脑组织内的能源物质量增加,进而改善缺血脑组织的能量代谢[1]。在能量代谢的氧化磷酸化过程中,至关重要的2种酶是琥珀酸脱氢酶及肌酸激酶,其变化可反映三羧酸循环的状态及能量代谢的情况。研究表明,缺血脑损伤后,琥珀酸脱氢酶活性显著降低,而肌酸激酶的活性显著升高,其变化幅度与梗死的范围有关。益气活血药可通过升高琥珀酸脱氢酶活性、降低肌酸激酶活性,改善脑内能量代谢而对抗脑缺血再灌注损伤[2]。

由此可见,益气活血药可通过改善能量代谢,对抗缺血后脑损伤。

1.2 降低兴奋性氨基酸的神经毒性

在生理情况下,脑内兴奋与抑制性氨基酸递质以平衡的状态,共同参与神经系统的兴奋传递功能。当脑缺血发生时,兴奋性氨基酸尤其谷氨酸(Glu)通过Ca2+依赖性、Na+依赖性以及Na+非依赖性释放机制过度释放,且此时摄取机制衰竭,致使Glu堆积于细胞外液,2种氨基酸递质的平衡被打破[3]。Glu超强的兴奋毒性介导了钙超载以及钠水内流等关键环节的启动和执行过程,引发急性神经元水肿,甚至是死亡。研究证实,益气活血药可促进缺血再灌注大鼠模型的神经功能修复,其机制是基于对2种氨基酸失衡的调节作用,降低Glu、天冬氨酸的兴奋毒性,而提高了甘氨酸、γ氨基丁酸(GABA)的保护作用[4-6]。

Glu的兴奋毒性作用是通过谷氨酸受体(GluR)介导,GluR包括离子型的受体[N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)和非N-甲基-D-天冬氨酸受体,AMPA与KA两类受体都归属于后者]、代谢性受体(包括mGluRⅠ、Ⅱ、Ⅲ),Glu主要作用于中枢分布广泛NMDA。NMDA受体分为NRI、NR2A-D5个亚单位[3]。在MACO大鼠模型上观察到,益气活血药可下调NR1表达,抑制Glu的兴奋毒性,保护缺血后脑组织[4]。此外,益气活血药对四血管结扎全脑缺血再灌注模型及双侧颈总动脉结扎缺血性脑损伤模型进行干预后,缺血后脑损伤得到明显改善,其可能机制是显著降低了损伤大鼠皮质Glu的含量和下调了NMDA受体活性表达[6-7]。故益气活血方药可通过降低兴奋性氨基酸的兴奋毒性,对抗不同脑缺血模型引起的脑损伤。

1.3 抗凋亡

近年来的研究表明,缺血后脑损伤的发生是多因素综合引起的级联反应,而缺血半暗区神经细胞凋亡是主导机制。目前,基于抗凋亡保护缺血脑组织的研究成为热点,是脑缺血治疗研究的新切入点。凋亡是一种主动的程序性死亡过程,主要通过线粒体和死亡受体通路被启动,通路上的促凋亡及抑凋亡基因双重调控着凋亡过程[8]。研究发现,益气活血药可调节凋亡通路上多个环节的功能蛋白的基因表达,减少缺血半暗带区神经细胞凋亡,发挥脑保护作用[9]。基于局灶性脑缺血再灌注大鼠模型的研究中证实,益气活血方药既可以上调抑凋亡基因Bcl-2的蛋白及基因表达,亦可以显著下调促凋亡基因Fos、Fas、FasL及caspase-3等蛋白及基因的表达,实现对凋亡通路的调控,减少缺血区周围的神经细胞凋亡数目,进而减轻缺血后的神经损伤[10-14]。由此可见,益气活血药可通过抗凋亡作用,保护缺血脑组织。

1.4 促神经再生

传统观点认为,成年哺乳动物脑损伤后,中枢神经系统内神经元难以再生。但是,近期研究发现,特定区域或特殊情况下中枢神经系统内存在由神经干细胞执行的神经元新生功能,这无疑给神经系统损伤后的修复带来曙光[15]。大量研究显示,神经细胞遭受缺血这一应激刺激后,通过一系列恶性的级联反应,造成神经细胞大量丢失,是导致神经功能障碍的关键。若能激发脑内具有多种分化潜能的神经干细胞群,增加新生神经细胞数量,弥补缺血损伤后神经细胞的丢失,则可以增加脑卒中患者的治愈率,减少卒中患者的病死率和致残率。目前,关于药物对神经再生调节的研究,已在广泛展开,而益气活血方药在促神经再生方面展现了广阔的前景,期望能为脑缺血的治疗带来新思路[16]。

研究证实,局灶性脑缺血再灌注后的1 d、3 d及7 d不同的时间点,模型组巢蛋白(常被作为未分化状态多能神经干细胞的标志物,其表达在脑组织遭到缺血等损伤后增加,是反映干细胞增殖情况的重要指标)阳性细胞表达的阳性面积及平均光密度虽有差异,但是明显高于假手术组,表明缺血可促进干细胞增殖[17]。在MCAO大鼠模型中,补阳还五汤及其拆方可显著改善模型大鼠运动整合与协调能力,通过BrdU/免疫荧光双标记及免疫蛋白印迹法进一步证实,补阳还五汤作用的可能机制之一是上调了BDNF和VEGF蛋白的表达,促进缺血半暗区及侧脑室下区的干细胞增殖,进而加速了缺血后神经功能的恢复[18]。在气虚血瘀大鼠模型中,用morris水迷宫实验检测大鼠的学习记忆能力,观察到参芎颗粒可明显缩短模型大鼠找到水下平台的潜伏期,其具体机制是增加了新生神经元的数目[19]。糖尿病合并脑缺血大鼠模型中亦证实,活血滋阴方剂参芎玉精颗粒干预21 d后,神经元特异性核蛋白(NeuN)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和BrdU双标记的齿状核新生神经元的数目增加,新生神经细胞向神经元及神经胶质细胞分化的比率明显高于模型组[20]。如此,在不同模型上,益气活血药均被证实可明显改善脑缺血后大鼠的认知、运动整合及协调能力,其可能机制之一是上调正向调节因子表达,促进缺血区周边神经干细胞的增殖、分化,使新生神经元的数目增加。另一方面,亦有研究证实,益气活血方可下调3种抑制因子勿动蛋白(Nogo-A)、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白和髓磷脂相关糖蛋白的表达,促进神经再生,抗缺血后脑损伤[21-22]。同时,神经干细胞的再生过程可受复杂的信号通路调控。

目前,普遍公认的通路有Notch、细胞外信号调节激酶(ERK)、Wnt/β-catenin等信号通路,尤其Notch通路被认为起关键作用。有报道显示,在局灶性脑缺血模型上,通过基因芯片及免疫组化技术证实,益气活血方可上调Notch3的蛋白表达、下调Frizzled的蛋白及基因表达,进而调控Notch通路,促神经再生,修复损伤脑组织[23]。此外,离体实验亦证实,氧糖剥夺和复氧因素处理的培养神经干细胞培养液中,加入益气活血药人参和川芎的含药血清后,BrdU标记的干细胞增殖能力显著增强,westernblot结果证实,主要机制是上调了ERK、P-ERK的蛋白表达,进而激活了ERK通路[24]。

故在体和离体实验均证实,益气活血方药可通过促神经再生,加速缺血后的神经功能恢复。

2 益气活血药对改善微循环的作用

继发于血供不足引起的缺氧及能量代谢障碍是导致脑缺血损伤的最关键的原因,如果不对该危险因素加以控制,会触发钙超载,兴奋氨基酸释放、凋亡等一系列恶性的级联反应,加速脑缺血损伤的进展速度。近年来临床研究发现,神经系统中皮质下脑室周围白质、基底节和海马等区域是对缺血最敏感、最易受损的部位[25]。因此,尽早尽快恢复缺血区理想的灌流,改善神经元赖以生存的微环境,对于挽救缺血区神经元至关重要。

2.1 改善血流变

临床和实验研究均表明,绝大多数卒中患者及模型动物血流变指标偏离正常的水平,此因素与卒中的进展过程及预后密切相关[26]。反映血流变的指标主要有全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数、血沉以及纤维蛋白原浓度等。恢复正常的血流变有助于改善血流的状态,恢复缺血脑组织理想的灌流。有报道显示,益气活血药可显著降低全血高、低切粘度、红细胞聚集指数及纤维蛋白原的含量,以保护缺血脑组织[27]。此外,亦有研究显示,红花总黄酮呈剂量依赖性改善MCAO所致脑缺血大鼠的行为学、减少脑缺血区梗死体积,其机制之一是抑制大鼠体内血栓的形成和血小板聚集[28]。

2.2 调节血管的舒缩功能

微循环的灌流量与血管舒缩状态密切相关,血管舒缩状态受内皮细胞释放的诸多血管活性物质调节。目前,有关血管活性物质的研究主要集中在降钙素基因相关肽(CGRP)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)及内皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)4种物质。脑缺血后,血浆TXB2/6-Keto-PG1α、ET/CGRP严重失衡,导致脑组织的灌流量减少。因此,纠正上述物质失衡是中医治疗脑缺血的一个新靶点。研究表明,益气活血方无论是预先给予还是损伤后给予,均能显著提高缺血脑组织PGI2、6-keto-PGF1α、CGRP等扩血管物质含量,降低TXA2、TXB2及ET等缩血管物质的含量,从而调节血管舒缩物质的平衡,抗脑缺血损伤[29-30]。

2.3 促进血管新生

恢复血供是挽救缺血半暗区神经细胞的关键,而血管新生是实现血供增加最行之有效的途径之一。血管新生指新生的毛细血管从已存在的血管侧枝中出芽与再塑。在局灶性脑缺血再灌注大鼠模型中,缺血再灌的第3 d、第7 d、第14 d及第28 d不同的时间点,以CD31+标记缺血半暗区的微血管密度,随着时间的推移,微血管密度呈上升趋势,14 d达到峰值,28 d下降,说明缺血可促进血管新生[31]。血管新生受诸多种血管生成因子与受体相互作用的调控,目前血管生成因子家族中血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素(Ang-1)、胎盘源性生长因子(PlGF)以及血小板源性生长因子(PDGF)倍受关注。尤其VEGF在血管新生中起关键作用,成为研究的焦点因子。有报道显示,在永久性的MCAO大鼠模型,缺血半暗区的VEGF在缺血后第2~14 d表达持续增高,说明缺血可刺激VEGF的生成,进而促进血管的新生[32]。VEGF促血管新生的过程涉及对信号通路的复杂调控,普遍认为Notch是VEGF发挥作用的最重要通路。研究表明,益气活血单方或者组方均可显著降低MACO模型大鼠的神经功能评分、改善缺血脑组织病理形态及缩小脑梗死体积,其可能机制是上调VEGF、bFGF等的基因或者蛋白表达,促血管新生,建立了有效侧枝循环[33]。此外,益气活血方在第1 d、第7 d、第14 d以及第28 d不同的时间点,可使Notch信号通路上的关键分子VEGF、VEGFR1及Notch1蛋白和基因表达升高,由此证实,益气活血药通过对Notch信号通路调控,促血管新生,保护缺血脑组织[34]。

3 展望

根据传统中医治则制定的益气活血法以多层次、多靶点及多环节的优势治疗脑缺血的疗效是毋庸质疑的,体内及体外多项研究均显示,益气活血方药可通过对神经血管单元整体保护作用,对抗缺血后脑损伤,其中包括抗凋亡、促神经再生、改善能量代谢及降低兴奋性氨基酸的神经毒性等多种途径的神经元保护作用,以及包括改善血流变、调节血管舒缩功能、促血管新生等多种途径的微循环改善作用。益气活血方药属于复方中药,其成分复杂,作用机制也相对复杂,需要建立起符合中医证型的有效模型验证其疗效。在未来的研究中应该借助中医理论与现代神经生物学技术的完美结合,进一步深入探究益气活血法抗脑缺血的作用机理,以便更好的指导临床应用,并从祖国的医药宝库中开发出更多机制清楚、疗效确切以及剂型适宜的具有自主知识产权的新药来治疗脑缺血损伤。

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[Key words]Yiqi huoxue; Cerebral ischemia; Qi deficiency and blood stasis

收稿日期:2015-07-11

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.01.038

[文章编号]1672-8270(2016)01-0122-05

[中图分类号]R285

[文献标识码]A

作者简介
张雨薇,女,(1979- ),博士研究生,讲师。黑龙江中医药大学基础医学院,研究方向:中医药对心脑血管病的防治及机理研究。

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