肺栓塞症与炎症因子的研究进展

李敏

肺栓塞症与炎症因子的研究进展

李敏

肺栓塞(PE)已经成为常见疾病，其死亡率在心血管疾病中占第三位，仅次于冠心病与高血压。PE伴有多种炎症因子的释放，并且炎症因子始终参与PE过程中。 探寻炎症因子在PE病理生理作的作用，有利于深刻理解PE病理机制以及早期干预。

肺栓塞；炎症因子；临床进展

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一个世界性的难题，尽管对PE的认识不断提高，在其诊断及治疗方面有较大进步，但误诊率仍较高。研究表明PE的发生常伴随内皮细胞的损伤、血小板活化及多种炎性介质释放，引起血管、气管收缩，肺泡毛细血管通透性增高，肺泡表面活性物质改变，影响肺通气及换气功能，甚至恶化血流动力学[1]。可见，炎症因子在PE发生发展过程中占有重要地位，本文就PE与相关炎症因子研究进展作一综述。

1 PE 临床进展

1.1 PE的流行病学 在过去的30年，PE发病率逐年升高，一方面是发病率增加，另一方面是由于人们认识程度及诊断技术的提高。Cohen AT等[2]通过建立流行病学模型估算出欧洲6个国家总人口约3.104亿发生PE为98/100000。美国每年每100000人就有23～69例新发PE，其中住院患者有50万例，10万～30万人病死，未经治疗的病死率高达25%～30%，10%死于确诊后的1～3个月内[3-5]。2010年法国每10万就有21人死于PE，其中男性人死亡率比女性人高30%[6]。有研究统计PE在性别发病率方面的不同，认为女性平均发病年龄比男性大，女性易发生次大面积PE并伴有较高的肺动脉压力，其发病病因多由于制动[7-8]。蔡柏蔷[9]对北京协和医院诊断的239例PE病例进行回顾性分析，结果1991～1997年和1998～2000年两个时期内，每年平均诊断PE病例分别为8例和206例。

1.2 PE危险因素 大多数PE患者有一个或多个潜在的危险因素。PE栓子90%来源于下肢静脉或盆腔静脉，其中下肢静脉占79.1%，盆腔静脉栓子占11.5%。少数来自其他部位如腋窝锁骨静脉或肾静脉。常见危险因素，如年龄、肿瘤、创伤、手术、妊娠、自身免疫性疾病、口服避孕药等。Yetgin GO等[10]统计急诊室140例可疑PE患者，90例（64%）确诊，年龄、高血压、深静脉血栓为主要危险因素。秦志强等[11]研究202例PE患者的危险因素，结果构成前5位危险因素分别为年龄≥60岁(51.0%)、卧床>5 d/长时间静坐(18.8%)、外科手术(13.4%)、血小板增高(12.9%)和慢性阻塞性肺疾病(10.9%)。

1.3 PE病理生理学机制 PE病理生理学机制非常复杂。栓子堵塞肺动脉对肺循环、肺实质、心脏及胸膜起直接作用；继发神经-体液因素起到的间接作用，以及各种作用机制间相互影响[12]。PE时肺动脉收缩压可高达100 mmHg，但是可因出现明显三尖瓣反流，肺动脉压升高程度可较轻。肺血管阻力增加的主要机制是血栓堵塞肺动脉，使肺血管床面积减少，同时肺血管痉挛起着重要的作用。血管痉挛的原因是由于低氧血症，使血小板活化，或由中性粒细胞释放的他激素类物质如TXA 2、5-羟色胺、前列腺、ET等引起。当肺血管阻力急剧增高超过40 mmHg时，右心室不能产生足够的收缩力以维持正常心排量，即出现急性肺源性心脏病。而大多数PE并不产生肺梗死，如果支气管循环未被累及，肺梗死发生率仅占10%。肺梗死发生时相应区域肺泡表面活动物质减少，呼吸膜通透性增加及多种炎性介质的释放。多种炎性介质可导致急性支气管痉挛，主要发生在小气道，导致肺顺应性及肺活量下降。

2 炎症因子与 PE

2.1 C反应蛋白与PE C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种细胞膜糖蛋白，可以诱导血栓形成。其作用机制是通过刺激诱导机体单核细胞分泌组织因子启动机体凝血瀑布反应，并可激活补体系统使血管内膜损伤促进血栓形成[13]。Araz O等[14]实验入选了85例PE患者，得出结论高水平的高敏CRP是PE潜在危险因素。Abul YL等[15]研究认为：高CRP水平PE患者的死亡率高，低水平CRP患者的预后通常较好；回归分析认为CRP大于48 mg/L预示PE患者的死亡。Steeghs NL等[16]对门诊383例可疑PE患者检测CRP，其阳性预测值是95.7%，当CRP小于5mg/L时，阴性预测值为96.7%。

2.2 中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值与PE 中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值(NLR)是新的炎症指标，是疾病生存率和死亡率的预测因素[17]。中性粒细胞作为白细胞的一个亚型，能产生氧自由基、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等多种炎症介质，大量的炎性介质造成组织损伤释放组织因子，导致血栓栓塞事件的发生[18]。Bakirci EM等[19]实验纳入77例深静脉血栓患者，其中PE患者26例，检测Hs-CRP、NLR水平显著高于对照组(P<0.001)。认为NLR是一个经济实用的有效检测PE危险程度生物学指标。Cavuş UYL等[20]对266例确诊为PE进行研究，得出结论PE患者NLR中位数显著高于健康对照组，死亡患者NLR中位数水平高于存活者。多因素回归分析，NLR>5.465是PE患者临床不良事件的重要因素。Kayrak M等[21]对359例急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)研究认为，NLR预测住院期间30天内不良事件的发生，曲线下NLR>9.2预测敏感性68.6%,特异性80.5%,阴性率93.9%，阳性率36.5%。

2.3 白细胞介素与PE 白细胞介素（Interleukin，IL）是淋巴因子家族中的成员，由淋巴细胞、巨噬细胞等产生，在传递信息、激活与调节免疫细胞、介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。IL可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物，诱导基质金属蛋白酶和血浆血友病性因子等的合成，使凝血、纤溶失衡；还能诱导肝脏产生急性期反应蛋白，激活中性粒细胞快速释放、粘附、渗出，促进血栓形成[22]。王学兰等[23]研究101例急性PE患者(其中大面积栓塞8例，非大面积栓塞93例)炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8水平。结果PE组患者确诊当天血清中IL-1、IL-6、IL-8水平较对照组均明显升高，且大面积肺栓塞组指标高于非大面积肺栓塞组高(P<0.01)。姚艳敏等[24]进行动物实验探讨IL-4对急性PE炎性因子的影响。结果模型组TNF-α、IL-1 β水平较正常升高（P<0.01，P<0.05）。IL-4干预组则上述指标下降(P<0.05）。结论IL-4通过下调PE炎性因子水平对肺损伤起保护作用。杨永等[25]观察急性PE家兔血清中IL-1 β水平，结果在PE 1 h时IL-1 β就已经升高，3 h达高峰，模型组IL-1 β水平明显高于对照组(P<0.01)。

2.4 肿瘤坏死因子与PE 肿瘤坏死因α（tumor necrosis factor α，TNF-α）是血栓性炎症反应的主要介质之一，其表达与深静脉血栓的发生发展有着密切关系[26]，其作用机制可能是其促进血管内皮细胞释放血管性血友病因子（von Willebrand factor,vWF）增加，影响血管内皮细胞促凝因子的表达上调，使内皮促凝/抗凝机制失衡。Halici B等[27]测定PE患者的TNF-α、IL-6水平显著高于对照组(P= 0.001,P= 0.011)，认为TNF-α、IL-6有助于PE的诊断以及评估预后。张赟建等[28]实验探讨TNF-α对深静脉血栓形成大鼠的静脉内皮细胞功能的影响，认为深静脉血栓急性期的TNF-α水平升高可影响血管内皮vWF/ADAMTS 13的表达，促进内膜损伤和血栓黏附。

综上，本文探讨了炎症因子在PE中的作用，阐述了PE的病理生理学机机制，为PE的预防、早期干预提供新的依据和治疗靶点。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.2.005

吉林 132011 吉林省吉林市中心医院特需呼吸科 （李敏）