膀胱神经内分泌癌1例报道并文献复习

李高飞　张慕淳　张刚

1吉林省吉林大学中日联谊医院泌尿外科 130031 长春



论著

膀胱神经内分泌癌1例报道并文献复习

李高飞1张慕淳1张刚1

1吉林省吉林大学中日联谊医院泌尿外科 130031 长春

[摘要]目的：探讨膀胱神经内分泌癌的临床特点及病理特征，以提高诊疗水平。方法：介绍1例女性膀胱神经内分泌癌的诊治情况及病理特点，并复习相关文献，综合分析膀胱神经内分泌癌的组织来源，病理和免疫组化特征，诊治及预后。结果：对患者行尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理证实为小细胞神经内分泌癌，免疫组化染色结果显示肿瘤细胞表达神经内分泌标记物CK、TTF-1、NSE、CD56、Syn(+)。结论：膀胱神经内分泌癌在泌尿系肿瘤中罕见，有独特的病理特点，预后很差，行根治性切除辅以联合化疗或放疗是目前最佳的治疗方案。

[关键词]膀胱肿瘤；神经内分泌癌；小细胞癌

膀胱神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder, SCNECB)又称小细胞癌、未分化癌、燕麦细胞癌，是一种分化程度低、侵袭性很高、罕见的高度恶性肿瘤，常见于肺部，泌尿系少见，而膀胱原发性神经内分泌癌罕见[1]。我院于2015年10月收治1例，现结合文献复习报告如下。

1资料与方法

1.1病例资料

患者，女，57岁，因“间断性全程无痛肉眼血尿4个月”于2015年10月26日入院。患者排尿通畅，无尿频、尿急及尿痛，入院查体无明显阳性体征。尿常规示隐血+++，血常规、肝、肾功能正常，胸片未见明显异常；泌尿系彩超示：膀胱充盈良好，后壁可见大小为2.0 cm×1.6 cm略低回声，表面可见弧形强回声，形态欠规则；盆腔MRI平扫：膀胱后上壁可见团块影，肿块凸向膀胱内，局部膀胱外壁略凹陷，DWI呈略高信号，边缘模糊，未见确切突破膀胱外，大小为1.9 cm×2.5 cm，近子宫颈后壁可见结节状长T1短T2信号影，边缘较清晰，大小为2.2 cm×1.7 cm，盆腔髂血管周围及髂前见散在小淋巴结影，DWI呈略高信号；静脉肾盂造影：双肾功能、形态未见明显异常，膀胱壁光滑，膀胱上壁可见类圆形稍低充盈缺损影，边界清晰；膀胱镜检查后壁见一直径为2.5 cm乳头状肿物，基底宽，表面见白色钙盐沉积。活检病理提示浸润性乳头状尿路上皮癌，高级别，侵及上皮下结缔组织。

1.2手术方法

2015年10月29日在连续硬膜外麻醉下行经尿道膀胱肿瘤电切术，切除范围：全部肿瘤，深肌层和周围0.5 cm的正常组织。肿瘤组织用Ellik排空器吸出后送常规病理切片及免疫组化检查。切除肿瘤组织标本经4%中性甲醛液固定，石蜡包埋，常规制片，分别做HE染色和免疫组化分析。

2结果

术后病理示：小细胞神经内分泌癌，伴较多坏死及钙化，分送膀胱肿物基底部可见癌细胞。免疫组化结果：CK(+)、TTF-1(+)、CD56(+)、Syn(+)、NSE(+)，Pax-2(弱+)，Ki67(70%+)，CK5/6(-)、P63(-)、CK7(-)、CgA(-)、GATA-3(-)、UroplakinⅢ(-)、Vim(-)。术后患者拒绝全身放化疗，目前仍在随访中。

3讨论

3.1流行病学及临床表现

SCNECB临床非常罕见，占膀胱所有恶性肿瘤的0.5%～1.0%[1，2]，Trias等[1]总结文献报道的157例患者，平均发病年龄为67岁(40～89岁)，男性130例，占82.18%，女性27例，占17.12%，男女之比为4.18∶1。Cheng等[3]报道64例患者的平均发病年龄为66岁，男女之比为3.13∶1。SCNECB主要症状是无痛性肉眼血尿，少数可伴有尿频、排尿困难或腰背部疼痛[4]。偶有瘤外综合征，如高钙、Cushing综合征、感觉神经病报道。膀胱镜下肿瘤呈扁平状、乳头状、菜花状或者息肉状生长，直径为2～10 cm，平均5.5 cm，常见表面可有溃疡或出血，半数左右混有其他肿瘤成分，如移行细胞癌、腺癌和恶性中胚叶肿瘤等分化好的神经内分泌癌为典型类癌，更为少见。可发生于膀胱任何部位，侧壁多见(54%)，其次为后壁(20%)，三角区(10%)，顶部(8%)和前壁(8%)，早期转移率达56%，转移部位最多为髂动脉和腹主动脉旁淋巴结，然后是肝、骨、腹腔、肾上腺、脑和肺等[5，6]。在泌尿外科神经内分泌癌中以发生于尿液收集系统最为多见，常见部位依次为膀胱、肾盂、输尿管及后尿道。膀胱镜检查在膀胱肿瘤诊断中具有重要作用，在无痛性肉眼血尿患者中，有部分B超检查无发现，所以我们不能满足于无创检查的结果，应该一律进行膀胱镜检查和组织活检，必要时需要重复一次或多次检查[7]。本病例中，首发症状为间歇性无痛性肉眼全程血尿，无尿频、尿急。手术时暂未发现有淋巴结转移，膀胱镜检查发现肿瘤位于后壁，呈乳头状，表面有钙化灶。

3.2病理特征及来源

肉眼观：膀胱镜下SCNECB与移行细胞癌很难鉴别，转移灶细胞形态与原发灶一致。SCNECB多为实性，灰白色或褐色，常伴有黏液样变性、出血、坏死。光镜下：SCNECB肿瘤细胞光镜下可分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型。SCNECB单纯型约占62%，而混合细胞型约占38%。后者常见为伴移行细胞癌，其次为腺癌、鳞癌，偶伴类癌瘤及肉瘤，3种病理类型的SCNECB在存活率上比较，差异无统计学意义(P>0.05)[8]。癌细胞呈弥漫性、片状或巢状分布，部分区域有腺样排列倾向，可见菊形团状结构，细胞体积小，呈圆形或短梭形，细胞质稀少，核染色深，核仁不明显，核分裂多见，细胞界限不清，部分区域细胞挤压明显。相邻的肿瘤细胞缺乏巢状或腺状结构是SCNECB最关键的特征[9]。

SCNECB的组织学起源尚不清楚，目前主要有以下3种假说[1，9]：①起源于膀胱组织内神经内分泌细胞的恶性转化；②来源于移行上皮化生；③起源于膀胱内具有多种分化潜能的干细胞，较多学者支持，可解释膀胱NEC具有高度异质性，可表达多种不同的神经内分泌和上皮标志物，常合并上皮性恶性肿瘤成分。神经内分泌癌的免疫组织化学标记物主要有两类，一类为上皮性标志物：EMA(细胞膜抗原)，CK(细胞角蛋白)，LCA(白细胞共同抗原)，此类标记物不具有特异性，另一类为特异性神经内分泌标记物，对诊断有较大意义，包括CgA(嗜铬粒蛋白)，NSE(神经特异性烯醇化酶)，Syn(腺癌突触素)[10]。据研究报道70%～90%的神经内分泌癌可以出现CgA阳性，特异性为92%，灵敏性为96%。NSE敏感性较高，但特异性不高，Syn对于诊断神经内分泌癌也有一定特异性[11]。本资料的SCNECB患者Syn、CD56、NSE呈阳性，与文献报道相符。

3.3诊断及鉴别诊断

SCNECB临床表现与膀胱上皮细胞肿瘤类似，无特异性，在临床症状、体征、实验室检查及影像学检查方面缺乏特异性。尿脱落细胞学检查、静脉肾盂造影、超声、CT、膀胱镜检查有助于早期诊断，而组织病理学检查仍是确诊该病的“金标准”。包括大体、光镜、电镜、免疫化学检查等，免疫组化对诊断起着较为重要的作用。

由于膀胱具有特殊的临床预后意义，需注意与以下疾病相鉴别：①尿路上皮肿瘤：SCNECB病理类型中混合型，常混合有移行细胞癌、鳞癌或腺癌等，临床极易误诊，可依据组织学特征及SCNECB的形态学测量来鉴别。SCNECB较尿路上皮肿瘤的平均核面积要小，免疫组化尿路上皮肿瘤无神经内分泌标记的表达，两者易于鉴别。②恶性淋巴瘤：是与小细胞癌最相似的肿瘤，原发于膀胱的恶性淋巴瘤罕见，主要在黏膜下浸润，但当肿瘤细胞体积较小(小细胞癌)时，两者容易发生混淆。免疫组织化学恶性淋巴瘤不表达神经内分泌和上皮性标志物(CK 或 EMA)有助于鉴别。③转移性SCNECB：常伴有移行上皮不典型增生及移行细胞癌的特点，应结合病史、发病部位、影像学及其他检查综合分析、鉴别。④类癌：类癌起源于神经嵴，胞质内含有神经内分泌颗粒，易与SCNECB混淆。其细胞较小，细胞形态较为一致，核膜薄，染色质均匀，核分裂象罕见，少见转移。⑤恶性黑色素瘤：膀胱原发性恶性黑色素瘤罕见，多数为转移性。组织学上瘤细胞呈多角形、梭形，核多形性明显，核仁大而清晰，核分裂象易见。免疫组织化学瘤细胞表达可以鉴别。⑥神经母细胞瘤：因瘤细胞小、胞质稀少可与小细胞癌混淆。但神经母细胞瘤起源于原始神经上皮细胞，多数发生于腹膜后，尤以肾上腺多见，通常见于幼儿，发生在膀胱者极其罕见。镜下观察：瘤组织呈境界不清的分叶状或巢状排列，瘤细胞间常有不等量的淡染的神经元纤维物质，免疫组织化学也表达CgA、突触素等神经内分泌标志物，但不见上皮性标志物表达。

3.4治疗及预后

迄今为止，SCNECB尚无一个公认的标准治疗方案。文献中提到的治疗方案大多是在归纳总结比较了小细胞肺癌和膀胱尿路上皮癌治疗经验的基础上形成的。肺小细胞癌对化疗和放疗敏感，主张非手术治疗而将手术治疗列为禁忌。SCNECB常为混合癌，治疗首选手术治疗(包括经尿道膀胱肿瘤等离子电切术、膀胱部分切除、根治性膀胱切除)，而SCNECB一旦发现已属中晚期，常出现肿瘤全身转移、浸润，故应手术治疗再联合化疗或放疗。具体治疗方式应根据肿瘤的分期及病理类型来选择。多数学者认为尽早手术特别是根治性膀胱切除联合化疗能提高疗效，改善预后，术后生存时间可达34个月～9年[8]。化疗包括全身化疗或局部动脉导管化疗。化疗中，联合化疗的疗效优于单一药物化疗者[12]。全身联合化疗方案最常用MVAC方案(甲氨喋呤、长春新碱、阿霉素、顺铂)，Nejat等[13]曾报道1例T2期的SCNECB术前先予以应用MVAC化疗方案3个月，之后行根治性膀胱切除术，结果术后病理无肿瘤证据。这充分说明化疗在治疗该病过程中起到相当重要的作用。局部动脉导管化疗可以使局部化疗药物浓度增高。全身副作用低，患者耐受性好，能提高化疗的安全性。国内有学者推荐根治性膀胱切除术后联合髂内动脉导管化疗[14]。本例患者行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后患者拒绝全身放化疗，目前在随访中。

SCNECB是一种生长迅速、侵袭性强、转移早的恶性肿瘤，预后较差，存活率较低。从国外较多病例的报道来看，SCNECB的预后要明显差于移行细胞癌[2，3]。78%的患者病程中就出现了远处转移，单纯的小细胞癌较混合型差。Abbas等[15]报道2、3、5年生存率分别约为20%、13.5%和8%，平均生存时间为19个月，而62%的死亡病例中平均生存时间为8个月。对于SCNECB的治疗，应积极争取早发现、早诊断，在患者全身情况允许的情况下应尽早手术，术后辅以放、化疗等，以期提高预后。

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Small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder: one case report and review of the literature

LiGaofei1ZhangMuchun1ZhangGang1

(1Department of Pathology, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130031, China)

AbstractObjective: To investigate the clinical characteristics and pathological features of small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder (SCNECB) in order to improve the level of diagnosis and treatment. Methods: The diagnosis, treatment and patholoigical characteristics of one case of female SCNECB were introduced. Histological orgin, pathologic and immunohistochemical features, and diagnosis, treatment and prognosis of the tumor were analyzed with literature review. Results: The patient was subjected to transurethral resection of bladder tumor. The SCNECB was pathologically diagnosed. Immunohistochemically examination showed that the tumor was positive for neuroendocrine makers such as CK, TTF-1, NSE, CD56 and Syn. Conclusions: SCNEC is a rare and high malignant bladder cancer with specific pathological characteristics in urinary tract tumor. The tumor has a very poor prognosis. Radical surgery combined with chemotherapy or radiotherapy is the best treatment plan.

Key wordsbladder tumor; neuroendocrine carcinoma; small cell carcinoma; case report

Corresponding author:Zhang Muchun, ligaofei1214@163.com

[文章编号]2095-5146(2016)01-040-04

[中图分类号]R737.14

[文献标识码]A

收稿日期：2015-12-20

通信作者：张慕淳，ligaofei1214@163.com