发作性睡病的临床研究进展

王宗文,吴惠涓　综述　赵忠新　审校



发作性睡病的临床研究进展

王宗文1,2,吴惠涓2综述赵忠新2审校

1.200083，海军上海水电路干休所门诊部；2.200003上海，第二军医大学附属长征医院神经内科

【关键词】发作性睡病；嗜睡；猝倒

发作性睡病是以日间过度睡眠、猝倒发作、睡眠麻痹和入睡前幻觉为主要特征的慢性睡眠障碍。国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)和《中国发作性睡病诊断与治疗指南》根据该病的临床表现及脑脊液中下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量，将发作性睡病分为1型和2型两个亚型[1,2]。本病临床症状严重，但因发病率低，识别率不高，易被误诊或延迟诊断，影响患者的生活、工作和学习。近年来，该病发病率明显升高，发病年龄呈明显的双峰样分布，15岁和36岁前后是发病高峰。笔者主要对发作性睡病临床研究进行综述。

1发病机制的研究

发作性睡病的发病率较低，为0.02%～0.18%，在不同季节存在显著差异。H1N1流感爆发后发病率明显升高[3,4]，推测可能与甲型H1N1流感感染、接种含有AS03佐剂的甲型流感疫苗，以及上呼吸道化脓性链球菌感染有关[5-8]，感染和疫苗抗原可能是中枢神经系统自身免疫反应的重要促发因素[9-11]。家系研究表明，罹患猝倒型发作性睡病的风险在一级亲属为1%～2%，相对危险度为10～40[3]，提示存在较强的遗传成分。自1998年发现下丘脑分泌素以来，认为Hcrt在维持觉醒和调节睡眠与觉醒的转换过程中发挥着极其重要的作用。后续大量研究均充分证明发作性睡病与下丘脑分泌素水平降低有关[12,13]。目前已经明确，发作性睡病系多种遗传和环境因素共同作用下下丘脑外侧区下丘脑分泌素神经元缺失所致。

发作性睡病与HLADQA1*01:02/DQB1*06:02有极强的相关性，约90%的发作性睡病患者具有HLA DQB1*0602等位基因。T细胞受体α基因可能会改变机体对某些抗原的免疫应答，发作性睡病与该基因的多态性有关[10,14]。已有研究证实，存在两种DQ0602结合Hcrt抗原决定簇，HCRT56-58和HCRT87-99，能够激活CD4+T细胞[15]。许多患者诉说其发作性睡病始于链球菌性咽炎或其他感染，且出现典型症状之后数月内链球菌抗体水平通常升高，提示免疫系统激活可能触发了对下丘脑分泌素神经元的攻击[16]。此外，在发作性睡病患者中有时出现抗TRB2抗体水平的升高[17]。这些结果表明，在基因易感性个体中，免疫刺激触发的免疫应答反应可能也同时损毁了下丘脑分泌素神经元[15,18]。

然而，自身免疫假说存在多个不足之处，对关键的靶抗原研究尚欠充分，攻击下丘脑分泌素神经元的体液或细胞机制也不甚明了；MRI和脑脊液分析也未显示出脑组织炎性反应的证据。尽管静脉给予免疫球蛋白后部分患者症状得到改善，但疗效不一；采用其他治疗措施，如大剂量糖皮质激素，病例报告也表明获益甚少。显然，若要证实是自身免疫过程损毁了下丘脑分泌素神经元仍然需要进行大量研究。

2发作性睡病嗜睡的机制

难以遏制的嗜睡和日间过度睡眠是发作性睡病非常明确的特征，通常是发作性睡病的首发症状。典型表现是入睡数秒或数分钟后便自发觉醒，且短时间的小睡后头脑清醒。多次小睡潜伏期试验(MSLT)的入睡潜伏期≤8 min、睡眠始发REM睡眠现象(SOREMPs)≥2是发作性睡病诊断的必要条件之一。发作性睡病的睡眠时间短暂，与其他睡眠障碍明显不同，特发性睡眠增多患者倾向于睡眠数小时，唤醒时感觉精神不振；小睡期间做梦是发作性睡病的另一个特点，入睡后很快出现REM(快速眼动)睡眠；站立、就餐或活动时出现睡眠发作均提示发作性睡病，但不具有诊断意义，严重的睡眠呼吸暂停综合征患者也可出现站着入睡。而夜间失眠，特别是睡眠维持障碍性失眠、睡眠片段化是发作性睡病的另一个常见表现。患者经常表现为夜间觉醒后感到极为清醒，不能再次入睡。

目前，对发作性睡病的嗜睡症状有多种解释：(1)觉醒期延长使体内睡眠驱力增加，可能使发作性睡病患者比常人更容易入睡；(2)昼夜节律的定时信号有助于促进日间觉醒，推测这些定时信号在发作性睡病的效率低下；(3)许多发作性睡病患者夜间睡眠片段化，即夜间睡眠较差引起次日睡眠增多。然而，上述解释均没有得到足够的证据支持，不能充分阐明发作性睡病患者日间睡眠增多的原因。因为有研究发现发作性睡病患者和小鼠的总睡眠时间基本正常，对睡眠剥夺的反应也无明显差异；发作性睡病小鼠和人的基本昼夜节律近似正常，24 h的总睡眠时间正常或稍增加[19]，且与夜间睡眠质量无相关性。尽管用羟丁酸钠治疗后可立即改善睡眠，但日间觉醒的改善却在数周后才得以显现[20]。

更重要的是，发作性睡病的睡眠和觉醒之间、REM睡眠和NREM(非快速眼动)睡眠之间转换不稳定，该特点是发作性睡病四大主要症状的病理基础。目前认为，睡眠状态不稳定，觉醒和睡眠的转换阈值较低，是发作性睡病嗜睡症状的最佳解释。业已证明，下丘脑分泌素在维持觉醒与调节睡眠觉醒转换中发挥着重要作用[21,22]。下丘脑分泌素神经元支配并兴奋多个主要的促觉醒系统，包括蓝斑的去甲肾上腺素能神经元、中缝背核的5-羟色胺能神经元、结节乳头体核的组胺能神经元和基底前脑与脑桥的胆碱能神经元。这些脑区不仅能够强有力地促进觉醒，还能够抑制促睡眠系统。此外，下丘脑分泌素神经元还具有自兴奋性，觉醒期间一旦激活，其活性将会维持一段时间，导致其他促觉醒系统持续兴奋。相反，如果缺乏下丘脑分泌素，促觉醒神经元则不能接受足够的或持续的兴奋驱力，从而降低觉醒程度，解除对促睡眠通路的抑制，进而转换到睡眠状态。下丘脑分泌素神经元的兴奋使觉醒时间显著增多，明显减少了NREM睡眠和REM睡眠的时间。反之，下丘脑分泌素神经元受到抑制则减少觉醒时间并增加NREM睡眠；还有研究者发现，发作性睡病小鼠较少有明确的睡眠觉醒界限，更多表现出不稳定状态，为下丘脑分泌素信号转导中断产生的睡眠觉醒状态动力学异常增添了新的证据[23]。

促觉醒和促睡眠神经通路之间，REM-NREM睡眠之间均存在交互抑制关系，这种交互抑制关系促使不同状态之间快速且彻底的转换。Saper等[24]据此提出了触发式开关(flip-flop switch)模型理论，能够较好地阐释发作性睡病的睡眠和觉醒机制。而Hcrt神经元能够稳定和协调脑内的睡眠-觉醒和REM触发式开关，阻止觉醒期内出现REM睡眠，同时Hcrt还参与REM睡眠状态的时相现象[25]。

3发作性睡病猝倒的机制

猝倒常见于强烈情感刺激诱发的肌张力突然丧失，肌张力丧失可以是部分性的，仅影响面部和颈部；也可以是完全性的，双下肢无力不能维持姿势。猝倒发作通常持续数秒至数分钟，偶尔持续时间较长，特别是抗猝倒药物突然停药时容易出现猝倒持续状态(status cataplecticus)[26]。最显著的特点之一是经常由阳性情感(如:大笑)触发，发作期间意识完全清醒。

REM睡眠期间几乎所有的骨骼肌(与呼吸和眼球运动相关的肌肉除外)均瘫痪，称为REM睡眠失张力。在REM期，运动神经元受脊髓和延髓中线区γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神经元的强烈抑制。这些抑制性的运动前区神经元由背外侧下神经核(sublaterodorsal，SLD)的谷氨酸能神经元激活。将动物的上述神经通路损毁能够产生无张力缺失的REM睡眠，相似的损伤可使人产生REM睡眠期行为障碍，而未见REM睡眠麻痹，且患者能够将梦境中的行为表现出来。觉醒期间，上述使肌张力缺失的神经通路通常受导水管周围灰质腹外侧区和脑桥被盖外侧区(vlPAG/LPT)去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和γ氨基丁酸能神经元的抑制[27]。

猝倒时肌肉麻痹的机制与REM睡眠失张力的机制相似。猝倒发作期间，去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元活性受到抑制，从而使肌张力丧失，但结节乳头体核具有促觉醒作用的组胺能神经元仍保留活性，有助于保持清醒[28,29]。此外，下丘脑分泌素神经肽可直接兴奋该调节系统多个水平(包括vlPAG/LPT区和单胺能神经元区)的神经元和运动神经元。总体而言，REM睡眠失张力由涉及多种神经递质的复杂网络调控，如甘氨酸能和GABAa抑制作用的增强，去甲肾上腺素能和5-羟色胺兴奋性的降低以及下丘脑分泌素能状态依赖性的激活。

然而，有的研究则认为，猝倒与REM睡眠失张力无关，而与清醒期间产生的运动抑制有关。首先，罹患该病后对下丘脑分泌素相关运动神经元的兴奋性输入缺失，提示失易化可能是猝倒发作期间运动活动减少的原因。比如，突触前抑制可使躯体反射减少，也会使大笑所引起的皮层诱发的运动反应减弱[30]。由于突触前抑制导致的失易化并不参与REM睡眠失张力，使REM期失张力的过程(即，甘氨酸能突触后抑制)可能并不参与猝倒发作期间运动活动的抑制。其次，在猝倒发作的人和犬的药理学作用研究中，发现促使猝倒发作的机制和脑内位点与调节REM睡眠和REM失张力的机制和位点并不尽相同。

强烈的阳性情感刺激能够触发猝倒，可能的原因在于阳性情感能够激活杏仁核的神经元，有研究认为发作性睡病患者的杏仁核存在功能障碍[31]，使发作性睡病患者对阳性情感产生异常反应。杏仁核中央核团能够向SLD投射兴奋性纤维，向vlPAG/LPT投射抑制性纤维[32,33]。SLD还可因胆碱能输入及单胺类物质突然撤退而激活。额叶内侧区受杏仁核和下丘脑外侧区及脑干运动神经核团的神经输入，也参与了阳性情感触发猝倒的机制[34]。强烈的阳性情感可能通过激活这些边缘通路，增大了肌肉失张力的可能性；若杏仁核损伤则猝倒发作减少[35]。正常情况下，下丘脑分泌素系统可以拮抗阳性情感触发的张力弛缓，仅产生瞬间的轻度无力感。但对于发作性睡病患者，在下丘脑分泌素缺乏情况下，维持正常肌张力的作用途径出现功能异常导致猝倒发作，而在Hcrt敲除的小鼠将下丘脑分泌素基因导入杏仁核后对自发和情绪诱发的猝倒发作均有明显的抑制作用[36]，可见下丘脑分泌素不仅参与睡眠和情绪的调节还参与对躯体运动的调节，从而在躯体和非躯体整合中发挥重要作用[37]。

从治疗角度看，对猝倒的控制主要用单胺类激动药而非甘氨酸或GABA受体拮抗药治疗肌张力减弱。极可能是因为单胺类激动药在脑内有多个作用靶点，无需选择性地作用于脊髓或脑干运动神经元。比如，根据对发作性睡病的犬的研究结果，在猝倒发作期间蓝斑区的活动中止，是疾病过程的主要因素。这可能是给予作用于肾上腺素、多巴胺和(或)5-羟色胺再摄取靶点的再摄取抑制药治疗有效的理论依据[19]。

目前，对于发作性睡病猝倒的机制仍存在争议，究竟是哪种机制(抑制或失易化)和环路(清醒期的或与REM睡眠相关的)异常是导致猝倒时肌张力快速丧失的主要原因，尚未得到充分阐释。

综上所述，尽管对发作性睡病的嗜睡和猝倒机制研究取得了极大进展，但仍有许多重要问题亟待明确。下丘脑分泌素能神经元对脑和脊髓内的大量神经核均有支配作用，但哪些途径是稳定觉醒和维持肌张力所必需的，仍需深入探讨。将来有希望在主要的脑区通过刺激或抑制下丘脑分泌素神经末端标定出关键靶点。比如，有研究者发现恢复到达结节乳头体核的下丘脑分泌素信号，能够使缺少Hcrt-2受体的小鼠嗜睡彻底改善[38]。还可以通过局部中断下丘脑分泌素信号转导以明确发作性睡病的症状由哪些神经通路调节，以期取得更好的治疗效果。

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(2016-02-01收稿2016-03-10修回)

(责任编辑岳建华)

基金项目：国家自然科学基金(81100990)

作者简介：王宗文，博士，主治医师。 通讯作者：吴惠涓，E-mail：huijuan.w@163.com

【中国图书分类号】R741