肠溶胶囊的研究进展*

李　征，李　玥，唐　苗，赵健铤，李修琴，张汉超，高鹏飞,4，李　婷

(1 云南省昆虫生物医药研发重点实验室，云南　大理　671000；2 大理大学护理学院，云南　大理　671000；3 大理大学药化学院，云南　大理　671000；4 中国西南药用昆虫及蛛形类资源开发利用协同创新中心，大理大学，云南　大理　671000)



肠溶胶囊的研究进展*

李征1,3，李玥1,4，唐苗1,3，赵健铤1,3，李修琴1,3，张汉超1,3，高鹏飞1,3,4，李婷1,2,4

(1 云南省昆虫生物医药研发重点实验室，云南大理671000；2 大理大学护理学院，云南大理671000；3 大理大学药化学院，云南大理671000；4 中国西南药用昆虫及蛛形类资源开发利用协同创新中心，大理大学，云南大理671000)

肠溶胶囊是一种在胃中不崩解，而在肠的特定部位完全释放药物的制剂，与其他传统剂型如片剂、普通胶囊剂、颗粒剂以及溶液剂等相比，具有生物利用度高、药物稳定性良好、含量准确、能够定位释放等优点。本文就目前国内外关于肠溶胶囊的生理学基础、优点、胶囊壳材料、安全隐患和服药注意事项的最新进展进行综述，以期为肠溶胶囊药物的研究奠定一定的基础。

肠溶胶囊；胶囊壳；综述

肠溶胶囊是在胶囊壳制作原料中加入特殊药用高分子材料或经特殊处理后，使其在经过胃环境时不能被溶解，而仅在肠道特定部位才发生溶解并释放出内容药物、吸收利用的胶囊制剂。肠溶胶囊在临床上有广泛的应用，本文就国内外对肠溶胶囊的研究进展进行综述。

1　肠溶胶囊主要分类

胶囊壳通常分为硬胶囊壳、软胶囊壳和肠溶胶囊壳。硬胶囊剂是将一定量的药物及适当的辅料制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中制成；软胶囊剂是将一定量的药物溶于适当辅料中，再用压制法使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中制成；而肠溶胶囊剂是在硬胶囊剂或软胶囊剂的胶囊壳中加入肠溶材料，使其在胃液中不溶解，在肠液中崩解溶化释放出活性成分，达到药物在肠中定位吸收的效果。

根据肠溶胶囊内容药物的特性主要分为以下四类：胃刺激性强的药物，如阿司匹林肠溶胶囊；遇胃液变质的药物，如酶制剂；需要其在肠道保持较久的时间以达到延长治疗作用目的的药物，如奥美拉唑肠溶胶囊；作用于肠道的消毒药和驱虫药，如雷丸肠溶胶囊。按肠溶胶囊特定的崩解部位，可以分为小肠溶胶囊和结肠溶胶囊等。

2　肠溶胶囊的生理学基础

大多数肠溶材料是经过特殊加工处理后使其在不同pH条件下有不同的溶解特性。胃液pH值一般在1～4，小肠液pH值在5～7，大肠液pH值在5～8[1]。这就要求制作肠溶性胶囊壳的材料在唾液、食道及低pH的胃环境中都不发生溶解，而在pH值为7.0～8.0的环境，甚至需要经过肠道特有物质的消化才能分解，从而使胶囊内的药物定位释放。

3　肠溶胶囊的优点

(1) 掩盖药物气味

胶囊包装可以掩盖某些药物令服用者可能产生抗拒性的气味或口味，甚至特意设计胶囊的外观或添加甜味剂，可以减轻特殊患者，如儿童和精神疾病患者的抗拒心理，提高患者依从性。例如人参淫羊藿肠溶胶囊可有效地掩盖人参和淫羊藿的特殊气味和苦味，减少服用者的不适，方便临床给药。

(2) 提高药物生物利用度

肠溶胶囊从口腔摄入，在到达肠道之前胶囊不会发生崩解，避免胃液对内容药物的破坏。片剂和丸剂由于在制备时添加了粘合剂及所施加的压力，崩解速度较慢；胶囊内的药物一般呈小颗粒或粉末状，当胶囊壳溶解后药物在肠道中分散较快、更广泛、更均匀，更容易被肠道吸收，从而提高药物在肠道中的吸收和利用程度。张志勇等[2]报道家兔直接灌胃穿琥宁后生物利用度极低，而郑永等[3]将穿琥宁胶囊内容物灌封于肠溶胶囊中，用温水灌服于犬体内，结果表明服用穿琥宁肠溶胶囊的药-时数据符合二室药代动力学模型，绝对生物利用度为30.03%。表明胃液影响口服穿琥宁的生物利用度，将其制作成肠溶胶囊可大大提高其生物利用度。

(3) 降低药物刺激、减少副作用

胃溶阿魏酸钠胶囊在胃中生物利用度较低，长期服用还可能导致胃黏膜出血，而阿魏酸钠肠溶胶囊在弱碱性的小肠中生物利用度明显改善，且大大降低了潜在的胃黏膜出血风险[4]。大蒜素常规制剂易挥发，有异味，稳定性不好，对胃有刺激性且胃液会破坏大蒜素[5-6]，唐黎等[7]采用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)作包合材料将大蒜素包合制成速溶肠溶胶囊，克服了上述缺点。

(4) 制成缓释制剂和复方制剂

采用具有不同释放速度的明胶原料等作为胶囊壳材料，可将某些胶囊剂开发为缓释剂或复方制剂。焦艳等[8]通过体外释放实验发现，在无菌群触发的条件下，难溶性药美洛昔的海藻酸钠/氯化钙和海藻酸钠/壳聚糖的结肠溶胶囊符合结肠定位释放的要求。

(5) 保护中草药天然成分免受破坏

传统压片技术需要经过高温和高压，容易破坏天然药物活性成分。胶囊制剂形式能较好的保护中草药等植物药材的天然状态。目前，中草药肠溶胶囊是中草药领域的研发热点，已经上市的中药肠溶胶囊有华蟾素肠溶胶囊结肠宁肠溶胶囊、和血宝肠溶胶囊等等。

4　肠溶性胶囊壳制作常用材料

肠溶性胶囊壳通常使用食用级药用明胶或海藻酸钠经过精处理与辅助材料制做而成，目前已有数百种肠溶材料用于制作肠溶胶囊胶囊壳。

常见的肠溶材料有：①纤维素及其衍生物，纤维素来自于自然界，安全性好且成本低廉，在制药工业中应用十分广泛。纤维素类聚合物含有可以电离的羧基，在碱性条件下，该聚合物能崩解。但是，在酸性条件下，羧基不发生电离，所以该聚合物不崩解；②聚醋酸乙烯苯二甲酸酯，能在pH>5.0时迅速离子化，使药物崩解，具有抗胃酸能力强，肠溶性能可靠、化学性质稳定、成膜性能好、制备简单、成本低、包衣操作容易实施等优点[11]；③褐藻胶有稳定性好、无毒、崩解效果好的特性，属于天然高分子的碳水化合物；④丙烯酸树脂类肠溶材料是由丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯等单体按不同比例共聚而成的一类高分子聚合物，其优点安全、惰性和溶解速度快；此外还有一些新型肠溶材料相继被开发利用，例如普鲁兰多糖、改性淀粉、卡拉胶、黄原胶、结冷胶、甘露聚糖胶、复配胶和X胶等[12]。

5　肠道靶向给药

肠道靶向制剂的主要类型有时间控制型、pH值依赖型和酶作用型[13]。肠道靶向药物释放不仅利于治疗局部组织失调，还可作用于整个机体。肠道内M细胞的顶端表面具有较多的微绒毛或扁平的微皱裙，能有效的转运细胞，可通过多种入胞机制完成对大分子药物、微粒和微生物的摄取。尤其是在结肠内消化酶的浓度和生物活性相对较低，pH值接近中性，利于药物的释放吸收。Lovenzo等[14]为了得到结肠靶向的药物输送系统，先用喷雾干燥法从壳聚糖的乙酸-柠檬酸-水-甲醇溶液中制得包含药物的壳聚糖微核，然后用丙烯酸包裹微核，制成多层微粒系统，使药物到达肠道时丙烯酸溶解、释放，且可持续释放8～12 h。

6　展　望

肠溶胶囊是药剂学科发展的一个新亮点，虽然肠溶胶囊的制备和在体内定位释放的过程涉及许多影响因素，但随着材料学的发展，肠溶胶囊已经在生物药剂学、药物动力学、体内药动学中有了深入地研究，尤其是在抗癌药物制剂研究开发方面取得了重大进展[15]，许多肠溶制剂已用于临床，并显示了令人鼓舞的前景。

[1]平其能. 现代药剂学[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 1998: 659-667.

[2]张志勇, 廖工铁, 王炳楠. 脱水穿心莲内脂琥珀酸半酯单钾盐在家兔体内的药代动力学研究[J]. 华西药学杂志, 1991, 6(3): 129-131.

[3]郑永, 陈峰杰, 周远大,等. 穿琥宁肠溶胶囊在犬体内的药物动力学及绝对生物利用度[J].华西药学杂志, 2003, 18(2): 101-103.

[4]李志强, 唐楷. 阿魏酸钠肠溶胶囊: 中国, 200920080021.3[P]. 2010-05-12.

[5]杨玮, 李纯球, 刘华钢, 等. 大蒜素β环糊精包合物的研究[J]. 中国药科大学学报, 1987, 18(4): 293-295.

[6]陈国广, 张东旭, 唐俊, 等. 大蒜素肠溶微囊的制备及其性质研究[J]. 华西药学杂志, 2008, 23(1): 27-29.

[7]唐 黎, 施 璐, 陈明, 等. 大蒜素速溶肠溶胶囊的研究[J]. 湖北中医药大学学报, 2013, 15(4): 38-40.

[8]焦艳, 李高, 高春生, 等. 多糖凝胶骨架结肠定位给药缓释系统的体外释放研究[J]. 中国药师, 2004,7(4): 243-246.

[9]Battino D, Biraghi M, Cusi C, et al. Comparison of the effectiveness of several formulations of sodium valproate: tablets, enteric-coated capsules, solutions and rectal capsules[J]. Italian Journal of Neurological Sciences,1982,3(3): 197-200.

[10]贾毅,朱光耀,何福银,等. 一种全自动肠溶胶囊生产线[P]. 中国, 201420759742.3， 2015-08-05.

[11]杜德才. 肠溶包衣材料在药物制剂中的应用[J]. 中国药业, 2001, 10(5): 62-63.

[12]罗锦杰, 林华庆, 杨小侠. 植物软胶囊的新材料与新技术[J]. 中国药科大学学报, 2015, 46(5): 635-640.

[13]王志国, 张敏卿, 邢爱华, 等. 壳聚糖在靶向制剂中的研究进展[J]. 化工进展, 2004(04): 375-379.

[14]Lovenzo Lamosa ML, Remunan Lopz C, Vila Jato JL, et al. Journal of Controlled release, 1998, 52: 109 -114.

[15]唐振香, 苗青原. 药物靶向制剂的研究进展[J]. 中国药事, 2007(08): 628-630+654.

Research Progress on Enteric-coated Capsules*

LIZheng1,3,LIYue1,4,TANGMiao1,3,ZHAOJian-ting1,3,LIXiu-qin1,3,ZHANGHan-chao1,3,GAOPeng-fei1,3,4,LITing1,2,4

(1 Yunnan Provincial Key Laboratory of Entomological Biopharmaceutical R&D, Yunnan Dali 671000;2 College of Nursing, Dali University, Yunnan Dali 671000; 3 College of Pharmacy and Chemistry,Dali University, Yunnan Dali 671000; 4 Yunnan Provincial 2011 Collaborative Innovation Center for Entomoceutics, Dali University, Yunnan Dali 671000, China)

Enteric capsul is a kind of drug preparation which can not only disintegrate in the stomach, but also be completely released in specific areas of the bowel. Compared with other traditional dosage forms, such as tablet, ordinary capsule, granule and solution, it has many advantages, like having a high bioavailability, good pharmaceutical stability, accurate content, can be positioned to release, and so on. The latest developments at home and abroad about the physiological basis, advantages, capsule shell, security risks of enteric capsules and the matters needing attention when taking medicine were summarized, in order to lay a foundation for the research of colon capsule drug.

enteric capsules; capsule shells; review

国家自然科学基金(81360679)；云南省昆虫生物医药研发重点实验室专项经费(项目编号：2015DG030)；云南省高新技术产业发展重点项目([2012]1956)；云南省2011协同创新中心项目([2012]25)。

李征，女，在读硕士研究生，研究方向为中药药物新剂型。

李婷，女，讲师，主要研究方向为妇科疾病护理、孕产妇护理。

TQ460

A

1001-9677(2016)012-0031-03