戴尅戎：现代精准医学理念的启示与应用

苏暄

“美国总统奥巴马不但是政治家，还有商人的精明。在人类基因组计划前期投入的巨额资金，通过向老百姓推行以基因测序为基础的精准医疗便都回了本。”戴尅戎院士说。日前，在“2015朝阳国际医学大会（CICM）”骨科前沿高峰论坛上，中国工程院院士、上海交通大学医学院骨关节研究所主任、上海市关节外科临床医学中心主任戴尅戎教授深刻而生动地分析展望了现代精准医学的应用现况和前景。

精准医疗理念的内涵和形成基础

精准（precision）一词最先用于军事。精准武器是指制导系统引导下，能远距离精确命中目标的导弹、炸弹等。以后，又有了精准农业、精准林业、精准营销等等提法。同样，也早就有了精准医疗的提法。随后，精准医疗出现在2015年1月20日奥巴马所作的国情咨文中。

他在咨文中提到的精准医疗计划的形成基础是人类基因组计划（HGP），美国、日本、德国、法国、英国5国于1990年正式启动人类基因组计划，1999年9月，中国也积极参加人类基因组计划，负责测定人类基因组全部序列的1%，即三号染色体上的3000万个碱基对，成为参与并完成这一研究计划的唯一的发展中国家。

2007年，HGP执行到一半时，高通量测序技术日见成熟，带来了革命性的发展。目前测序时间已经大大缩短，测序价格亦逐年大幅降低。首例人类基因组测序用了13年时间，目前一个人的基因测序只需要几周，进而只要几天。预期不久之后，几个小时即可完成一个人的基因测序。2001年，基因测序技术对一个人的基因组测序价格高达30亿美元，2007年由于有了重要技术突破，个人基因测序费用降至100万美元，2013年为2500美元，2014年为1000美元，预计2016年将降至100美元，2020年或将降至10美元，成为人人皆可购买使用的“超市”商品。

人们综合了各种检测技术的优势，对患者的基因组、微生物组、微生物产物组进行测定，进行准确的疾病定位和疾病缺陷定位。这时的治疗不再是“撒大网”，而是根据检测结果来治疗疾病。因此，精准医疗是一种理念也是一类技术，让医师可以对疾病进行准确的诊断和治疗，其本质是个体化，使精准治疗得以实现并进入一个新的高度。

从医疗模式的改变来看，过去医生是从经验出发，根据患者的症状，比如是否发热、腹痛、功能如何，来做判断，可称为经验医疗。如今医生的诊治依据是基于对个体进行查体、问诊、影像学、化验室检查的循证医疗，必须拿到足够的证据再进行诊治。未来医生都要与云端建立对话，拿到所需要的数据来指导临床实践，要靠计算机、数字化来指导医疗实践，那时就既不是经验医疗，也不是循证医疗，而是基于云端和运算的精准医疗，这就是医疗模式的巨大改变。

“美国系统生物学研究所所长Leroy Hood提出的P4医学——Predictive预测性，Preventative预防性，Personalized个性化，Participatory参与性医学，预想在未来20年里，通过生物技术进行医学实践革新，从处理人们的疾病变为管理人们的健康。在4P基础上再加一个P（Precision，精准化）成为5P，才能实现健康管理的科学化。”戴尅戎院士表示。从全球个体化医疗技术市场规模看，2009年为144亿美元，2014年翻了一番，达到292亿美元，年增长率为15.2%。从药学基因组市场来看，2009年为41亿美元，2014年增长一倍，达到95亿美元。从即时检测市场来看，2009年为27亿美元，2014年达到51亿美元。

精准医学的“世界行”

戴尅戎院士谈到，精准医疗有助于个体化医疗的实现并非美国独有。日本亦于2003年6月启动个体化医疗实现计划，一期计划已于2008年完成，2009年1月二期个体化医疗实现计划启动，2014年完成。以后可能还将继续下一轮计划。

2004年11月，美国成立个体化医疗联盟（PMC），调查显示，在广泛用药时，每位患者病情不同，药物却大多一样，约有30%的患者并未在药物治疗中获益。据统计，因药物不良反应，1994年全美约有10万死亡病例及220万非致死性不良事件发生（JAMA1998，279：1200）。

欧洲于2009年8月成立了首个个体化医疗诊断联合会（EPEMED），2014年8月英国投入3亿英镑的资金，提出“十万基因组计划”。计划纳入10万人参加基因测序，预计2017年完成全基因组测序。美国政府也赶忙投入2.15亿美元启动100万人的基因测序工程，展开精准医疗计划。其中1.3亿美元用于志愿者招募和基因测序，7000万美元用于解码肿瘤基因及开发新疗法，1000万美元用于引进相关的技术和专家，500万美元用于保护个人隐私不被泄露。

2015年2月，国家主席习近平批示科技部和国家计生委成立中国精准医疗战略专家组，同年3月科技部召开精准医学战略专家会议，确定在2030年前，中国将投入600亿并由国务院将精准医学整合到十三五规划中。

精确医疗的实践过程和挑战

“生物及医学研究已成为数据密集型科学，大数据和样本库为其发展提供了机遇。精准医疗需要生物数据库和疾病特异性标记物检测，并据此进行准确分类和治疗，由此促进了全球基因测序行业和市场的快速发展。”戴尅戎院士表示。全球测序市场总值2013年已达45亿美元，预计2018年将达到117亿美元。我国国内市场增长迅速，2011年底前中国基因测序行业主要应用于科研领域，随后无创产前检测作为第一个医疗应用开始推广，至2013年市场规模达到10亿元左右，市场潜力超过百亿元。据不完全统计，截至2015年4月，国内相关测序企业约有64家，其中综合类（硬件+试剂盒+临床）共5家，临床应用服务类共22家，基因检测在线B2C类共6家，生物信息学分析类共7家，测序技术服务类共24家，具有2代测序能力的单位（含研究所）超过150家。

随着癌症基因组学、蛋白质组学、代谢组学、信号组学、临床标记物等研究，找到具有共性的疾病驱动分子（molecular driver），将癌症精准地分类，为精准治疗创造条件。

从基因组计划到精确治疗，肺癌治疗的巨大改变是一个典型实例。以小细胞肺癌为例，癌症的传统分类为鳞癌、腺癌和大细胞肺癌，1987年大约1/4病例找到了基因缺陷——KRAS基因型；2004年1/3患者发现了的基因缺陷——KRAS基因型突变、EGFR基因型突变；2009年有1/2的患者找到基因缺陷，且有近10种分类，据此可进行靶向治疗。

戴尅戎院士以一项给人启发的研究 [ JAMA2015；313（11）：1133-1142]为例，介绍了精准医疗的必要性。规律使用阿司匹林（乙酰水杨酸钠，Aspirin）/非甾体抗炎药（NSAIDs）能使多数受试者的结直肠癌风险降低30%；15号染色体上存在遗传变异的受试者（约9%）不能从中受益，而12号染色体上携带两个罕见基因型的受试者（约4%）患结直肠癌的风险反而增加。那么阿司匹林究竟能否普遍用作预防性用药？

精准医疗的实践过程包含检测、诊断、治疗三个阶段，在每个阶段都涉及精准医疗的理念。精准医疗具有三大特征：快速准确——检测精准，即“敏锐的双眼”；生物大数据整合——通过云端技术把患者的数据与大数据结果进行比较分析，做到诊断精准，即聪慧的“大脑”；精确的靶向治疗——治疗精准，即“灵巧的双手”。

精准医疗亦面对着挑战——基因测序容易，分析测序结果却很困难。“我们都有这样的经验，查房时，三四页纸上贴满了化验结果，医生最后可能就抓住了一两个特别不正常的指标，而现在全基因测序的数据量极大，要从一个人的海量基因组信息中找到与疾病直接相关的若干基因组信息，犹如大海捞针。”戴尅戎院士说。

而到了云端，通过技术创新可以逐步解决这一难题。最近美国国立儿童医院彼得·怀特博士团队就研发了一种基因组分析软件“丘吉尔”（Churchill），能帮助医生在患者个人基因组测序结果中迅速找到可能致病的异常基因，从而指导治疗，分析时间从过去几周缩短到几十分钟。

戴院士也提到精准医疗可能带来的改变和问题。精准医疗实行后，常见疾病将变得小众化，比如通过基因检测可能发现，只有10%的人能从预防性服用阿司匹林中获益。乳腺癌、肺癌等常见肿瘤，在精准医学计划里被进一步分解细化为准确的基因型，导致受益于某种药物的人数越来越少。药物研发成本不变，销售额却明显下降。另外，患者数据隐私的保护重要性也将愈发凸显，基因组信息将成为个人身份及隐私的重要部分，需要更好地保护，构筑数据安全网络。比如某人的基因测序中发现某种小的变异，虽无关大局，但一旦公之于众，却可能影响到他的就业或婚姻。

精准医疗是转化医学发展中的一个里程碑。医学基础研究与临床实践间存在着巨大鸿沟，疾病诊断不准确，评估及分期模糊，治疗不科学的问题亟待解决，而大量的基础研究成果却未能转化应用于临床。美国政府从糖尿病和癌症两大常见疾病入手推动精准医疗，既实现了科研成果转化，也把以前的投入大部或全部收回，再去发展新的医疗技术。

精准医疗，如何科学定义和应用？

戴尅戎院士还讲到，目前只要一提起精准医疗，大家马上想到基因组测序。精准医疗是否等同于基因测序？广义理解精准医疗，除了奥巴马在美国启动精准医疗时谈到的内容之外，在医学的其他领域、其他疾病和其他医疗技术，也都需要建立和应用精准医疗与个体化治疗的理念。

关于精准医疗定义出现了很多不同的声音。比如有人提出，在我国很多人歪曲了精准医疗的定义，外科手术做得好一点也叫精准外科，放射治疗定位准确性也叫精准放射治疗，认为这些定义都是错的。还有人提出，精准医学提出的基础是分子医学，基因测序是精准医疗判断的一个步骤，测序只是整个流程中的一个环节，疾病是基因组和环境互动的结果，仅靠基因绝对不能得到精准医疗。

精准医学的近期目标之一可以是为癌症患者找到更有效的治疗，远期目标是为多种疾病提供有价值的信息和个性化治疗，改变长期以来“试用-错误-再试用”的药物验证方案。奥巴马的咨文只是长远医学目标的近期规划，不是精准医疗的全部，更不是终点。从精准医疗的发展来看，精准医疗的近期规划可以是聚焦癌症和糖尿病研究，而长期规划则是全方位健康和对疾病的相关认识。

2015年4月戴尅戎院士先后在广州院士论坛和上海复旦大学举办的全国高校跨校直播讲座中介绍了“精准医学”，但他认为同月在清华大学精准医疗论坛上提出的精准医学定义更具指导意义：集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴。

相比美国版，国内版的精准医学定义更加宽泛，现代科技不局限于分子层面，且加入了其他科技以及传统医学，并把有效安全、经济、个体和社会效益放在同等重要的地位。

广义的精准医疗指的是群体医疗向个体化医疗的转化，包括个体化用药、基因芯片诊断、个体化植入物等等。在精准外科领域，计算机辅助导航和数字化定制内植物等技术使手术更加精确等。精准医疗还可能用于个体化紧急干预技术，如应用自动除颤器发现与终止心率失常。同样，可发展个体健康监测，如监测癫痫或低血糖指标的仪器，以及移动穿戴式检测设备，形成新一代生物信息反馈系统，可提供实时的医疗信息和警报信息，如智能手表、手环等。

当前在疫苗应用领域的策略是，使所有接受疫苗注射者均获得相同的保护效果。但正如前述阿司匹林的例子，如果对接种群体进行基因测序，可能会发现疫苗对某些人无效甚至有害的情况，而精准医疗则旨在探寻人群接受疫苗注射的不同效果，可对疫苗有效性和副反应进行个体化评估，这将形成今后疫苗应用的一种新的理念。

《自然》（Nature）杂志曾将大量基因变异所致人类疾病的基因序列，与100种动物的相似基因序列进行比较，发现人类的某些基因变异可导致人类严重疾病，比如导致肿瘤或糖尿病。而动物则不然，并未导致严重疾病。由此推论动物中可能存在某种缓冲机制（Buffering mechanism），以保护动物免受基因变异危害。也可能其他基因变异可屏蔽（shield）致病的基因变异，这就为我们了解基因功能和开展基因治疗打开了另一扇门户。

从心理学角度切入精准医疗也是可行的，源于基因组学和健康信息技术的生物信息学，可得到最大化利用，指导特定疾病的定制化治疗，帮助发现特定疾病的综合危险（或保护）因素和生物标记，区分出个体差异，指导更具针对性的治疗和预防。

基因治疗真的“精准”吗？动物基因变异对有害基因变异的缓冲机制提示我们，即使发生基因变异，未必引起疾病症状。基因变异对人类影响如何？我们检测到的异常基因是否就是致病基因？戴尅戎院士说，“我认为不能对其等闲视之，也不能大惊小怪。基因信息的发展与应用，是实现精准医疗的一种重要临床转化，但不是全部。”

推行精准医学，要扫哪些雷？

他还谈到了推行精准医疗的主要难点。比如，基因信息需要从大量患者和健康人群中提取；很难将大量信息整理成可用资料；靶向治疗的药物单价将明显提高，该如何解决经济用药的问题；如何界定基因信息的适用范围？基因信息如何正确对待和利用？这些都是基因信息进行临床转化过程中非常重要的环节，更需要多行业合作加以解决。

戴尅戎院士回顾了医学科学发展的三次里程碑式革命。他说，第一次革命是发现、描述疾病，用解剖、生理和病理知识解释疾病的发生和发展，这经历了几百年；第二次革命是揭示疾病发生发展的细胞和分子机理，以人类基因组规划和干细胞研究为标志；第三次革命是根据人的遗传背景、环境、行为和生活方式进行个性化的疾病预测、预防和干预，建立以健康为主导的医学理念与模式。不仅是治疗疾病，还要关注健康，即把疾病的概念扩大到健康的概念。

精准治疗既是一种理念，一种策略，也是一种发展模式，其内涵将不断扩大、修正和深化。精准医疗作为一种医学理念，一个努力方向，是值得鼓励和强调的，但这只是对“医学走向何方”的一项回答，并不能解决一切问题。

戴尅戎院士总结说，原上海第二医科大学校长、世界卫生组织医学官员王一飞教授曾指出：“医学面对的不单纯是疾病，而是一个活生生的人，患病的人，渴望健康的人，有不同心理状态、精神特质、宗教信仰、生活方式、行为习惯的人。”因此，单靠基因测序并不能满足生物-心理-社会医学模式的需求，它只是一种医学模式，能对医学进步发挥很大的推动作用，但并不是全部。

（戴尅戎院士在演讲一开始就强调，他的学生张恒辉、刘序强、曲新华、欧阳正晓和李昊伟曾对他准备这篇报告作出过贡献。）

院士速写

戴尅戎，中国工程院院士。1934年6月13日出生于福建省厦门市。骨外科学和骨科生物力学专家。1955年毕业于上海第一医学院，1983年于美国Mayo Clinic任客座研究员。曾任上海第二医科大学附属第九人民医院院长及骨科主任，现任上海市关节外科临床医学中心主任、上海交通大学转化医学研究院干细胞与再生医学转化基地主任、上海交通大学医学院骨与关节研究所主任、数字医学临床转化教育部工程研究中心主任。

在国际上首先将形状记忆合金制品用于人体内部。在步态和人体平衡功能定量评定、内固定的应力遮挡效应、骨质疏松性骨折、人工关节的基础研究与定制型人工关节、干细胞移植与基因治疗促进骨再生、3D打印技术在骨与关节疾病诊疗中的应用等方面获创新性成果，因而获国家发明二等奖、国家科技进步二、三等奖和部、市级一、二、三等奖45项，获得授权专利40余项。发表论文500余篇，主编、参编专著59本。

戴尅戎院士的研究方向为应用干细胞移植和基因给药促进骨、软骨再生研究；人工关节的设计与临床应用研究；骨质疏松症的发病机理和临床防治研究。在骨质疏松症的研究方面，他注重对骨结构的分析，创立了对骨小梁微构筑方式的定量评定方法并应用于临床患者的诊断。他对骨质疏松性骨折发生机理和骨折愈合方式进行了系列研究，为临床上老年骨折的治疗提供了指导意见。近年来又开展了干细胞移植和基因治疗促进骨软骨再生的系列研究，在成体干细胞的诱导分化研究、细胞载体复合体系的建立等方面取得了具有自主知识产权的成果。戴尅戎教授由于其学术成就在海内外享有很高的知名度；特别是近几年，他相继受邀成为多个知名国际学术组织的领导机构成员，担任了世界华裔骨科学会会长、亚洲太平洋人工关节学会会长和知名度极高的国际内固定学会（AO/ASIF）理事。

戴克戎院士还担任美国密西西比大学医学院客座教授和2本国际学术刊物及美国医学会杂志（JAMA）中文版的编委，香港科学研究资助委员会和香港大学海外科学技术评审委员，并被授予1997年香港杰出中国访问学人。2000年戴克戎院士当选为美国骨科学会通信会员，该学会已有一百多年历史，现有来自世界各国的著名学者通信会员43人，戴克戎院士为该会唯一的中国会员。2002年经法国外交部与前卫生部批准，戴克戎院士被授予法国地中海大学荣誉博士，是亚洲获得该殊荣的第一人。2003年当选中国工程院院士，2004年获何梁何利基金科学与技术奖。2014年当选法国国家医学科学院外籍通信院士。