低危型妊娠滋养细胞肿瘤耐药、复发相关因素的研究进展

陈金娟，易晓芳

低危型妊娠滋养细胞肿瘤耐药、复发相关因素的研究进展

陈金娟，易晓芳△

低危型妊娠滋养细胞肿瘤的治愈率几乎100%，但仍有10%～67%的患者对初始化疗耐药，1.3%～8.3%的患者初始化疗后复发，而发生耐药、复发的患者不仅面临着经济上的负担，还承受着身体上的痛苦和精神上的压力。因此，越来越多国内外学者致力于其耐药、复发相关危险因素的探索，以期早期识别甚至预测耐药、复发，从而及早进行临床干预，改善初始化疗效果，降低化疗毒副反应。通过研究取得一定经验：除国际妇产科联盟（FIGO）评分系统中的部分单因素、FIGO综合评分分值、FIGO评分系统以外诸如人绒毛膜促性腺激素（hCG）残留（β-hCG modeled residual production，hCGres）、子宫动脉搏动指数（uterine artery pulsatility index，UAPI）、经阴道超声（transvaginal sonography，TVS）特征性改变、巩固疗程数、病理表现为绒癌、初始化疗药物及方案与耐药、复发关系密切，但仍存在不少谜团。就低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者初始化疗后耐药、复发相关因素研究现况进行综述。

妊娠滋养细胞肿瘤；药物疗法，联合；抗药性，肿瘤；复发；危险因素

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:327-330，334）

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是继发于各种妊娠结局的滋养细胞疾病，包括侵蚀性葡萄胎（invasive mole，IM）、绒毛膜癌（绒癌，choriocarcinoma，CCA）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）。其中IM、CCA是少数能够通过化疗达到治愈的实体肿瘤之一，而PSTT、ETT属于特殊类型滋养细胞肿瘤，本文不作讨论。2002年国际妇产科联盟（FIGO）采用世界卫生组织（WHO）改良预后评分标准将GTN患者分为低危（LR-GTN，FIGO评分≤6分）和高危（HR-GTN，FIGO评分≥7分），指导临床进行分层治疗。结合解剖学分期，Ⅰ～Ⅲ期患者多为低危，而Ⅳ期患者多表现为高危。研究显示，94%的葡萄胎后GTN患者表现为LR-GTN［1］，同时LRGTN约占GTN患者的60%～95%［2-4］。目前，LR-GTN初始治疗方案均为单药，单药化疗后10%～67%发生耐药［1，5-6］，1.3%～8.3%的患者出现复发［1，7-8］。近年来有关LR-GTN初始化疗后耐药、复发的问题越来越受到重视，如何在化疗过程中及化疗结束后较早识别耐药可能性，并及时进行干预，提高疗效，是目前研究的热点。本文以“low-risk gestational trophoblastic neoplasia”&“resistance or relapse”等关键词检索了PubMed、Web of Science等数据库搜索并复习近年来国内外文献，归纳了与LR-GTN发生耐药、复发的最新相关高危因素，为优化治疗方案、改善治疗结局提供更多线索与依据。

1 FIGO预后评分系统中与LR-GTN耐药、复发密切相关的单因素

1.1 血人绒毛膜促性腺激素（hCG）＞105IU/L血hCG值按＜103IU/L、103～104IU/L、104～105IU/L、＞105IU/L在FIGO评分系统中占不同权重，但研究表明血hCG＞105IU/L与耐药关系更密切。Taylor等［9］在一项289例的LR-GTN的研究中发现，hCG＞105IU/L与hCG≤105IU/L的耐药率分别为84%和34% （P≤0.000 1）。Mousavi等［10］通过对168例LR-GTN单药化疗后耐药相关因素研究后发现化疗前血hCG≥105IU/L患者的耐药风险较对照组高5倍（OR=5.86，95%CI：1.07～32.02，P=0.041）。Maestá等［11］在一项328例LR-GTN单药化疗临床预后相关因素分析中发现hCG＞105IU/L的患者血hCG达缓解所需中位时间为117 d，对照组仅需44 d（HR=1.01）。

1.2 前次妊娠为完全性葡萄胎葡萄胎在FIGO评分中为0分，有研究表明完全性葡萄胎与LR-GTN耐药相关，但尚存争议。Maestá等［11］在328例葡萄胎后LR-GTN患者的研究中发现，前次妊娠为完全性葡萄胎的LR-GTN患者化疗后血hCG达到完全缓解所需中位时间与部分性葡萄胎患者所需时间分别为49 d和29 d（P＜0.001）。而Eiriksson等［12］在100 例LR-GTN接受放线菌素D（Act-D）、甲氨蝶呤（MTX）一线联合化疗的研究中发现，前次妊娠是否为完全性葡萄胎对化疗后血hCG达缓解所需化疗疗程数无影响（P=0.421）。

1.3 存在转移病灶结合解剖分期，在FIGO评分系统中，LR-GTN评分似乎与转移无关，仅与转移灶数目有关。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）GTN指南也指出：LR-GTN初始化疗后肺部及子宫的病灶并非复发的危险因素，甚至无需手术切除［13］，但多项研究表明发生转移与LR-GTN单药化疗后耐药、复发相关。Hasanzadeh等［14］在一项117例LR-GTN患者的研究中发现81%的无转移患者获得缓解，而发生转移患者（转移至肺或阴道）的完全缓解率仅43%（P=0.001）；Chapman-Davis等［15］通过研究358例LR-GTN患者后发现：Ⅰ期和Ⅱ～Ⅲ期LR-GTN耐药率分别为31%、17%（P= 0.018）。Mousavi等［10］在分析168例LR-GTN对单药化疗耐药相关因素时发现有无转移病灶患者的耐药率分别为52%、12%（P=0.000），多因素结果分析显示转移较非转移患者耐药率增加7倍（OR= 8.42，95%CI：2.44～29.07，P=0.001）。Maestá等［11］的研究也表明有转移（肺或阴道）与无转移患者血hCG达到缓解的中位时间分别为64 d、44 d（P＜0.001）。Eiriksson等［12］在100例LR-GTN接受Act-D、MTX一线联合化疗的研究中发现，存在肺转移的患者血hCG达缓解需更多的疗程（P=0.031）。

2 FIGO-WHO预后评分分值与LR-GTN耐药的关系

研究显示，在LR-GTN患者中，随FIGO预后评分的升高，其缓解率下降，耐药率升高。Sita-Lumsden等［1］在研究中发现，557例FIGO评分0～7分的患者中（评分7分者3例），在接受甲氨蝶呤-四氢叶酸（MTX-FA）初始化疗后，FIGO评分0～1分、3～5分、6分患者耐药率分别为25%、50%、69%，2分患者耐药率为33%。Chapman-Davis等［15］的研究也显示FIGO评分0～2分、3～4分、5～6分患者耐药率分别为13%、32%、48%（P＜0.000 1）。Taylor等［9］发现FIGO评分0～5分、6分患者，MTX-FA治疗后耐药率分别为34%、81%（P≤0.000 1）。Taylor等［16］在另一项关于65 例LR-CCA的研究中发现57%患者发生耐药，其中2例FIGO评分6分和1例肺转移患者均发生耐药。Mousavi等［10］在对168例LR-GTN患者研究中也发现FIGO评分5～6分者的耐药率是评分≤4分患者耐药率的14倍（OR=14.28，95%CI：5.54～36.81）。Hasanzadeh等［14］的研究同样显示在MTX初始化疗中，FIGO评分≤4分与评分5～6分患者耐药率分别为18.7%、57.4%。Lurain等［17］的研究也提示在MTX 与Act-D序贯化疗后评分＜3分与4～6分患者耐药率分别为4%、12%（P=0.005）。甚至有研究发现FIGO评分每增加1分，患者血hCG下降所需时间将延长17 d［11，15］。由此可见，有必要将LR-GTN评分等级进一步细化，从而使LR-GTN患者中的稍高危者获得更好的化疗效果。

3 与LR-GTN耐药复发相关的其他危险因素

3.1 血hCG值动态变化趋势研究表明葡萄胎清宫术后血β-hCG线性回归曲线的斜率及下降曲线类型是患者临床预后的独立危险因素［18］。You等［2］通过观察患者血β-hCG变化，建立了β-hCG残留（βhCG modeled residual production，hCG res）这一动态模型，经评估发现hCG残留是一项独立耐药预测因素（HR=14.51，95%CI：9.78～21.09）。hCGres是指治疗结束后患者hCG残余量，具体可由以下公式计算：hCGij（t）=（hCG0i×e-Ki×t+hCGresi）（1+εlij），其中hCGij（t）是指i病人在t时间第j次所测得的血hCG值，hCGresi指的是i病人的hCG残留量，εlij是指i病人在第j次测量血hCG残留时的变异度，并设想εlij服从一个均数为零，方差为σ2的正态分布，Ki是hCG下降的速率常数。You等［2］发现，在MTX治疗3个疗程后hCGres＞20.44 IU/L者约80%发生耐药且存在92%的3年治疗失败风险。但是关于此类血hCG下降数学模型，仍需要进一步验证。

3.2 子宫动脉搏动指数（uterine artery pulsatility index，UAPI）UAPI是体现子宫血管阻抗的一个指标，多变量研究发现UAPI≤1是LR-GTN发生耐药的独立预测因素。UAPI=（A-B）/mean，A、B、mean分别指彩色多普勒超声检测下子宫动脉收缩期、舒张期频率及平均频率变化。Agarwal等［19］回顾分析了239例LR-GTN患者，发现UAPI≤1和UAPI＞1患者的耐药率分别为64.6%、35.4%（P=0.000 04）。Sita-Lumsden等［20］研究了92例FIGO预后评分为5～6分的LR-GTN患者，对其中73例患者进行化疗前UAPI测量发现UAPI≤1与UAPI＞1患者发生耐药率分别为67%和42%（P=0.035）。

3.3 经阴道超声（transvaginal sonography，TVS）的影像学特征性变化研究显示在LR-GTN患者中TVS某些影像学特征性改变与耐药相关。在GTN的诊断与随访中也起重要作用。经MTX初始化疗后，根据血hCG值，71%（17/24）患者缓解，同时TVS提示有反应，即与化疗前超声相比，以病灶最大径线处测量为准，回声区变为无回声区超过30%、能量多普勒提示病灶血管化组织减少大于30%或病灶整体大小缩减30%以上（反之，视为TVS无反应）；另29% （7/24）发生耐药，其中43%（3/7）TVS提示有反应，进一步予MTX化疗后获得缓解［21］。

UAPI、TVS分别在化疗前预测LR-GTN单药化疗耐药、化疗过程中鉴别耐药与延迟反应中的作用能否切实应用于临床，需要妇科、影像科等多学科间的合作以及更大样本、更多中心的研究。

3.4 巩固化疗疗程数Lybol等［7］研究发现LR-GTN患者经2个疗程的巩固化疗后复发率为8.3%，而经过3个疗程巩固化疗者复发率为4%（P=0.006）。

3.5 病理提示为绒癌有关绒癌在LR-GTN的初始化疗后耐药、复发的意义尚存争议。Chapman-Davis等［15］在一项358例患者的研究中发现绒癌患者与非绒癌患者的耐药率分别为31%、17%（P= 0.028）。Lurain等［17］的研究发现绒癌与非绒癌LRGTN患者在MTX化疗失败后Act-D单药补救时，耐药率分别为56%（5/9）和20%（11/55），差异有统计学意义（P=0.025），在MTX、Act-D单药序贯化疗后耐药率分别为19%（9/48）和4%（11/310），差异有统计学意义（P＜0.000 1）。而Taylor等［16］在65例LR-CCA的分析中发现23例接受MTX单药化疗的组织学诊断为绒癌56.5%（13/23）耐药，8.7%（2/23）复发，但另有36.9%（24/65）未经化疗自行缓解，认为只要能够密切随访血hCG值并处于下降趋势，并非所有的LR-CCA都需要进行化疗。与以往的观念并不一致，这一结果似乎比较乐观，但仔细分析发现：该项回顾性分析中23例LR-CCA患者的FIGO hCG单项评分均≤2分，发生耐药、复发的患者FIGO评分均≥3分；24例未经化疗而自行缓解的LR-CCA患者多数在评估前接受过病灶切除、清宫等诊断性手术，且评估时血hCG平均值＜103IU/L。可以认为：在FIGO评分较高（3～6分）的患者中，绒癌可能增加此类患者单药化疗后的耐药、复发风险；但在评分较低（0～2分）的患者中，相应的影响不大，患者只要在密切的随访中确保血hCG持续下降，可以不需要化疗。

3.6 初始单药化疗药物及用药方案目前，LRGTN初始治疗方案多为单药，但单药治疗过程中，不同的化疗药物，同一化疗药物的不同用药方案等，有着不同的耐药率。多项回顾性研究发现：MTX-FA （MTX1mg/kg，FA15mg）的耐药率为15%～24.3%［8，22］，MTX-FA（MTX 50 mg，FA 15 mg）的耐药率为40%～67%［1，5，9］，MTX（40～50 mg/m2）的耐药率为25.7%～47.7%［14，23-24］，而MTX（0.4 mg/kg）的耐药率为19%～32%［6，15，25］；Act-D（0.5 mg或12 μg/kg）5天疗法耐药率为10%～43%［1，5］，而Act-D（1.25 mg/m2）冲击疗法的耐药率为10%～32.9%［6，8，22-23］。Baptista等［5］在一项前瞻性研究中发现MTX-FA（MTX50mg/m2，FA15mg）、Act-D（12 μg/kg）、依托泊苷（Etoposide）（100 mg/m2）的耐药率分别为50%、10%、0%（P＜0.001）。Mousavi等［6］在研究75例LR-GTN患者单药化疗效果时发现MTX（0.4 mg/kg）、Act-D（1.25 mg/m2）的耐药率分别为32%、10%（P=0.018）。Shahbazian等［23］的研究表明MTX（40 mg/m2）、Act-D（1.25 mg/m2）的耐药率分别为47.7%、13.3%（P=0.004）。而关于LR-GTN的首选初始单药化疗药物及化疗方案目前尚无定论，需进一步前瞻性研究。

4 结语与展望

值得注意的是，在阅读文献时发现，有关GTN治疗效果评价的相关概念并不完全统一。以“耐药”为例，耐药一般认为是指治疗过程中，每周测定血hCG值，连续3次测量血hCG水平下降＜10%，或连续2次测量血hCG上升，或者6周内hCG值下降小于一个对数值，或者影像学提示肿瘤不缩小或肿瘤增大，甚至出现新的病灶［26］、或者观察18 d血hCG下降小于一个对数值［27］。复发是指通过治疗，患者血hCG恢复正常后，排除妊娠等原因，血hCG再次升高［18］。有的则认为耐药是指治疗后血hCG恢复正常范围至少持续6周，后出现血hCG上升，并排除再次妊娠等其他原因［1-2］；Lybol等［7］在研究中则定义复发为巩固治疗结束后，排除妊娠等原因血hCG出现上升。化疗开始后的观察过程中，有的每周测量血hCG值，有的则每两周测量一次，不同的评判标准增加了比较不同研究机构LR-GTN耐药、复发情况的难度；同时各研究中，研究者根据需要设计不同的研究方案，患者纳入、排除标准不尽相同，选择不同化疗药物、不同的化疗方案及巩固疗程数目，化疗后进行不同时间的随访等，如此得出的缓解、耐药、复发率之间可能存在差异。

LR-GTN耐药、复发并非罕见事件，相关的危险因素尚未明确，在众多耐药复发相关因素中，除外FIGO预后评分系统中所述影响因素外，还需关注血hCG动态变化，以及超声显示的影像学特征性改变等。而对FIGO评分5～6分患者的“低危性”虽然存在质疑，但尚需积累更多证据探讨真正影响LRGTN预后的危险因素。统一明确的定义、充分认识LR-GTN耐药、复发相关因素，可以进一步“因病施治”，既能最大限度地降低化疗毒性，又能达到理想的疗效。

［1］Sita-Lumsden A，Short D，Lindsay I，et al.Treatment outcomes for 618 women with gestational trophoblastic tumours following a molar pregnancy at the Charing Cross Hospital，2000-2009［J］.Br J Cancer，2012，107（11）：1810-1814.

［2］You B，Harvey R，Henin E，et al.Early prediction of treatment resistance in low-risk gestational trophoblastic neoplasia using population kinetic modelling of hCG measurements［J］.Br J Cancer，2013，108（9）：1810-1816.

［3］Bianconi MI，Otero S，Moscheni O，et al.Gestational trophoblastic disease:a 21-year review of the clinical experience at an Argentinean public hospital［J］.J Reprod Med，2012，57（7/8）：341-349.

［4］Al-Husaini H，Soudy H，Darwish A，et al.Gestational trophoblastic neoplasia:treatment outcomes from a single institutional experience ［J］.Clin Transl Oncol，2015，17（5）：409-415.

［5］Baptista AM，Belfort P.Comparison of methotrexate，actinomycin D， andetoposide for treating low-riskgestationaltrophoblastic neoplasia［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，119（1）：35-38.

［6］Mousavi A，Cheraghi F，Yarandi F，et al.Comparison of pulsed actinomycin D versus 5-day methotrexate for the treatment of lowrisk gestational trophoblastic disease［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，116（1）：39-42.

［7］Lybol C，Sweep FC，Harvey R，et al.Relapse rates after two versus three consolidation courses of methotrexate in the treatment of lowrisk gestational trophoblastic neoplasia［J］.Gynecol Oncol，2012，125 （3）：576-579.

［8］Uberti EM，Fajardo Mdo C，da Cunha AG，et al.Treatment of lowrisk gestational trophoblastic neoplasia comparing biweekly eightday Methotrexate with folinic acid versus bolus-dose Actinomycin-D，among Brazilian women［J］.Rev Bras Ginecol Obstet，2015，37 （6）：258-265.

［9］Taylor F，Grew T，Everard J，et al.The outcome of patients with low risk gestational trophoblastic neoplasia treated with single agent intramuscular methotrexate and oral folinic acid［J］.Eur J Cancer，2013，49（15）：3184-3190.

［10］Mousavi AS，Zamani A，Khorasanizadeh F，et al.Resistance to single-agent chemotherapy and its risk factors in low-risk gestational trophoblastic neoplasms［J］.J Obstet Gynaecol，2014，41 （5）：776-783.

［11］Maestá I，Growdon WB，Goldstein DP，et al.Prognostic factors associated with time to hCG remission in patients with low-risk postmolar gestational trophoblastic neoplasia［J］.Gynecol Oncol，2013，130（2）：312-316.

［12］Eiriksson L，Wells T，Steed H，et al.Combined methotrexatedactinomycin:aneffectivetherapyforlow-riskgestational trophoblastic neoplasia［J］.Gynecol Oncol，2012，124（3）：553-557.

［13］Seckl MJ，Sebire NJ，Fisher RA，et al.Gestational trophoblastic disease:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol 2013，24（Suppl 6）：vi39-50.

［14］Hasanzadeh M，Tabari A，Homae F，et al.Evaluation of weekly intramuscular methotrexate in the treatment of low risk gestational trophoblastic neoplasia［J］.Cancer Res Ther，2014，10（3）：646-650. ［15］Chapman-Davis E，Hoekstra AV，Rademaker AW，et al.Treatment of nonmetastatic and metastatic low-risk gestational trophoblastic neoplasia:factors associatedwithresistance to single-agent methotrexate chemotherapy［J］.Gynecol Oncol，2012，125（3）：572-575.

［16］Taylor F，Short D，Winter MC，et al.A retrospective study to evaluate singleagentmethotrexatetreatmentinlowriskgestational choriocarcinoma in the United Kingdom［J］.Gynecol Oncol，2015，136（2）：258-263.

［17］Lurain JR，Chapman-Davis E，Hoekstra AV，et al.Actinomycin D for methotrexate-failed low-risk gestational trophoblastic neoplasia［J］.J Reprod Med，2012，57（7/8）：283-287.

［18］Bakhtiyari M，Mirzamoradi M，KimyaieeP，et al.Postmolar gestational trophoblastic neoplasia:beyond the traditional risk factors［J］.Fertil Steril，2015，104（3）：649-654.

［19］Agarwal R，Harding V，Short D，et al.Uterine artery pulsatility index:a predictor of methotrexate resistance in gestational trophoblastic neoplasia［J］.Br J Cancer，2012，106（6）：1089-1094.

［20］Sita-Lumsden A，Medani H，Fisher R，et al.Uterine artery pulsatility index improves prediction of methotrexate resistance in women with gestational trophoblastic neoplasia with FIGO score 5-6［J］.BJOG，2013，120（8）：1012-1015.

［21］Cavoretto P，Gentile C，Mangili G，et al.Transvaginal ultrasound predicts delayed response to chemotherapy and drug resistance in stage I low-risk trophoblastic neoplasia［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2012，40（1）：99-105.

［22］Shah NT，Barroilhet L，Berkowitz RS，et al.A cost analysis of firstline chemotherapy for low-risk gestational trophoblastic neoplasia［J］. J Reprod Med，2012，57（5/6）：211-218.

［23］Shahbazian N，Razi T，Razi S，et al.Comparison of the efficacy of methotrexate and actinomycin D in the treatment of patients with stage I low risk gestational trophoblastic neoplasia（GTN）［J］.Med J Islam Repub Iran，2014，28：78.

［24］Gilani MM，Fariba B，Behtash N，et al.The WHO score predicts treatment outcome in low risk gestational trophoblastic neoplasia patients treated with weekly intramuscular methotrexate［J］.J Cancer Res Ther，2013，9（1）：38-43.

［25］Diaz J，Thomas MB，Paz-Pabon C，et al.Methotrexate on a 21-day cycle for low-risk gestational trophoblastic neoplasia［J］.J Reprod Med，2012，57（9/10）：411-414.

［26］Alazzam M，Tidy J，Osborne R，et al.Chemotherapy for resistant or recurrent gestational trophoblastic neoplasia［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，12：CD008891.

［27］MaestáI，HorowitzNS，Goldstein DP，et al.Response to chemotherapy in overweight/obese patients with low-risk gestational trophoblastic neoplasia［J］.Int J Gynecol Cancer，2015，25（4）：734-740.

Progress on Factors Related with Resistance and Relapse in Patients with Low-risk Gestational Trophoblastic Neoplasia

CHEN Jin-juan，YI Xiao-fang.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Shanghai 200011，China

Approximately all low-risk gestational trophoblastic neoplasia（LR-GTN）can be cured by chemotherapy. After first single-agent treatment 10 to 67 percent of patients become drug resistant，while 1.3 to 8.3 percent relapse，which not only brings heavy load to their economy，but also casts dark shadow physically and psychologically.Experts from home and abroad have paid more and more attention to this issue，with the expectation of improving prognosis through adequate clinical interventions at an early stage of the disease.Researches have manifested different possible related factors，certain experience been learned，such as some items within the FIGO system，FIGO total score and others including β-hCG modeled residual production（hCGres），uterine artery pulsatility index（UAPI），certain image changes of lesions through TVS，choriocacinoma，consolidation course number and drugs and regimens chosen，but they are still controversial.The current knowledge about risk factors associated with resistance and recurrence in LR-GTN cases after initial single chemotherapy was reviewed.

Gestational trophoblastic neoplasms；Drug therapy，combination；Drug resistance，neoplasm；Recurrence；Risk factors

2015-10-19）

［本文编辑 王琳］

200011上海，复旦大学附属妇产科医院△审校者