妊娠期糖尿病早期预测的研究进展

王媛媛，张龑

妊娠期糖尿病早期预测的研究进展

王媛媛，张龑△

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）作为2型糖尿病（T2DM）的前期，其发病中心环节是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。目前的GDM筛查时机为妊娠24～28周，已至孕中晚期，且试验费时、费力并增加潜在GDM孕妇糖负荷，因此如何寻找GDM孕早期预测指标，提高GDM的筛查效率，预防和降低GDM发生显得尤为重要。目前国内外已开展了早期筛查GDM的相关研究，热点集中在炎症因子、脂肪因子和肝酶代谢等方面。越来越多的研究支持T2DM是慢性炎症反应状态的假说，众多的临床研究显示T2DM常有多种炎症因子浓度的升高。肝脏与脂肪组织作为IR的主要场所之一，参与糖代谢，是体内维持血糖稳态的重要器官。近年有研究显示肝脏代谢水平和脂肪因子与GDM发病间存在相关性。综述近年来对于GDM早期预测的研究进展。

糖尿病，妊娠；细胞因子类；脂肪因子类；血糖；血红蛋白类；预测

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:287-290，294）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常，是妊娠期最常见的内科并发症之一。GDM对孕产妇、胎婴儿具有多重负性影响，如GDM产妇在产后易发展为2型糖尿病（T2DM）；胎婴儿有巨大儿、死胎、新生儿呼吸窘迫综合征、低血糖等并发症；子代将来患糖耐量减低、儿童期肥胖、神经心理失调等风险增加。按新的诊断标准GDM的发生率约18%［1］，其持续增长的流行病学趋势已成为严重的公共卫生问题。目前75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）筛查时机多为孕24～28周后，对筛查出GDM孕妇进行饮食或胰岛素干预，以降低孕产妇并发症及围生儿不良妊娠结局的发生率。然而此时已至孕中晚期，分娩前对GDM干预时间短，因此通过孕早期分析和评价危险因素，不仅有助于确定高危人群、提高GDM的筛查效率，并且对预防和降低GDM发生起到重要作用。就近年来对GDM早期预测的研究进展进行综述。

1 炎症因子

越来越多的研究支持T2DM是慢性炎症反应状态的假说，众多的临床研究显示T2DM常有多种炎症因子浓度的升高，炎症标记物能够预测糖尿病的发生，GDM被认为是T2DM的前期，有关炎症因子与GDM的相关性研究主要集中于对GDM早期预测价值方面。

1.1 白细胞计数（white blood cell count，WBC count）有研究表明胰岛素敏感性与外周血WBC计数有关［2］。WBC作为一种炎性反应指标，当机体受到感染、化学物质改变等刺激时，可通过结构识别受体激活炎性反应信号通路，从而引起胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。有学者测定了1 145例孕早期妇女的WBC计数，其中WBC升高者GDM患病率明显高于WBC正常者（13.2%vs.5.2%，P＜0.001），认为WBC计数是GDM独立的危险因素［3］。

1.2 肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，

TNF-α）近年研究显示，TNF-α作为重要的炎症介质和免疫调节因子，在GDM的发生、发展过程中起重要的作用。Korkmazer等［4］在关于炎症因子及孕期IR相关性的研究中发现GDM患者24～28周血TNF-α水平较正常者显著上升。妊娠期TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成和分泌，随着孕周的增加胎盘逐渐发育成熟，释放入血的TNF-α量也逐渐增加，至孕晚期达到最大分泌量［5］。刘陶等［6］比较了GDM组孕妇及正常妊娠孕妇不同孕周的TNF-α水平及其与稳态模型IR指数的相关性，认为孕早期及孕晚期TNF-α水平均与稳态模型IR显著相关，并通过受试者工作特征曲线（ROC）计算TNF-α曲线下面积（AUC），确定预测GDM的阈值为5.45 ng/L，提示TNF-α水平与IR具有高度相关性，可能成为孕早期预测GDM、孕中期干预GDM及产后GDM预后的重要指标。

1.3 超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）hsCRP是炎症急性期的反应物［7］，可作为内皮受损、心血管疾病及肥胖的标记物［8］。妊娠期血hsCRP可作为孕晚期血糖水平及预后的指标之一［9］。Berggren等［10］进行的一项关于葡萄糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）孕妇与糖耐量正常孕妇孕早期hsCRP比较的前瞻性队列研究表明，IGT孕妇与糖耐量正常的孕妇相比，其hsCRP更高（P=0.04），hsCRP与血糖水平呈正相关（P=0.005），说明母体的炎性反应在孕早期就已建立，hsCRP较高者更有可能发展为GDM。但校正孕妇体质量指数（BMI）后这种关联并不显著（校正后的比值比为1.20，95%CI：0.65～2.21），因此认为hsCRP无法预测孕晚期IGT的发生。2014年对美籍华人孕妇的研究得出了相似的结论，认为相比白种人，美籍华人GDM孕妇hsCRP升高并不明显，原因可能是美籍华人BMI偏低［11］。近年国内有研究显示孕早期GDM患者血清hsCRP水平增高，hsCRP水平与GDM的发生呈正相关，孕早期妇女血清hsCRP水平可作为早期筛查GDM和产后监测以预防T2DM的指标之一［12］。

2 脂肪因子

脂肪组织是人体最重要的内分泌器官之一，可合成和分泌多种重要的代谢相关功能的脂肪因子。脂肪因子作为内源性信号分子作用于脂肪组织和能量代谢器官，控制机体代谢活动的功能稳态，并直接影响机体对胰岛素的敏感性。

2.1 脂联素脂联素是来源于脂肪细胞的因子，对胰岛素敏感，广泛存在于外周循环中。与其他脂肪因子如瘦素、TNF-α不同，脂联素与BMI、腹部脂肪厚度、IR指数呈负相关。脂联素刺激脂肪酸氧化，通过增加胰岛素敏感性加速糖代谢，低浓度的脂联素被视为T2DM的一个危险因子［6］。Nicholson等［13］为寻找早期筛查GDM的方法，对11 464例孕11～13周妇女进行了研究，其中GDM患者297例，发现GDM妇女血脂联素及性激素结合球蛋白水平均低于正常对照者，根据母亲年龄、BMI、种族、GDM及巨大儿病史等筛查GDM的检出率为61.6%，而如果结合脂联素及性激素结合球蛋白水平则检出率提高到74.1%，提示可将脂联素作为GDM的早期预测因子之一。

2.2 瘦素瘦素是肥胖基因所编码的蛋白质产物，是由脂肪组织分泌的循环激素，主要由白色脂肪组织产生。血浆瘦素水平与体脂量呈正相关［5］。胰岛素、糖皮质激素可促进其分泌，而禁食、寒冷、β-肾上腺素受体阻滞剂和生长激素则抑制其分泌。瘦素具有抑制食欲，增加能量消耗和减轻体质量的作用，其生理作用的发挥通过瘦素受体介导。脂肪组织与胰岛素之间通过瘦素与胰岛素形成一个双向反馈环。一项涉及18项研究的荟萃分析显示，GDM孕妇孕早期血清瘦素较正常孕妇明显上升（MD=7.52 ng/mL，95%CI：4.79～10.25 ng/mL，P＜0.000 01）；在考虑BMI这一因素后血清瘦素水平仍较非GDM者显著升高（MD=7.14 ng/mL，95%CI：4.00～10.28 ng/mL，P＜0.000 01），认为瘦素可能参与GDM的发生发展，可作为GDM早期筛查预测的因子之一［5］。

2.3 三酰甘油GDM患者除糖代谢异常外，多合并血脂代谢异常。Li等［14］研究了2 488例孕妇在孕6～15周（平均11周）的血脂水平，其中有379例孕妇发展为GDM。该研究结果显示三酰甘油增高与GDM发生显著相关（P＜0.01），校正混杂因素后，三酰甘油浓度≥1.58 mmol/L者与＜0.87 mmol/L者比较，孕前BMI＜24 kg/m2孕妇发生GDM危险性上升1.8倍，而孕前BMI≥24 kg/m2者则增加2.7倍；并发现高密度脂蛋白胆固醇是GDM发生的保护因素之一。

3 空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）

血糖是筛查GDM最直接的标准，但OGTT试验费时、费力并增加潜在IGT或GDM孕妇糖负荷，故有学者试图寻找更快捷方便的筛查方法。杨丽等［15］将孕8～12周FPG＜7.00 mmol/L、且妊娠24～28周行OGTT的11 477例孕妇纳入研究，其中确诊GDM 1 535例（13.4%）。GDM孕妇孕早期FPG中位数为4.89 mmol/L，高于正常对照者（4.75 mmol/L，P=0.000）。孕早期FPG预测GDM的最大AUC为0.599，取FPG 4.88、5.10和5.60 mmol/L为界值时的敏感度分别为0.523、0.334和0.618，特异度分别为0.645、0.811和0.983。随着孕早期FPG的升高，GDM的诊断率逐渐增加（P=0.000）。该研究认为孕早期FPG不宜作为GDM的早期诊断指标，但孕早期FPG≥5.60 mmol/L者孕中后期GDM发生率明显上升。Ozgu-Erdinc等［16］研究提示FPG及hsCRP与GDM的发生、发展相关，作为GDM的早期预测因子FPG较hsCRP有更好的敏感度，但特异度略低。因此，FPG可作为孕早期GDM的高危因素之一，对于FPG≥5.60 mmol/L的孕妇可进行饮食及运动指导，以降低GDM的发生。

4 糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）

HbA1c的形成是一个缓慢、连续及不可逆的非酶促反应，在正常生理条件下，非酶促糖化反应的产物生成量与反应物的浓度成正比，故HbA1c是判定糖尿病长期控制情况的良好指标。Fong等［17］进行了一项为期2年关于应用HbA1c早期预测GDM的回顾性队列研究表明，HbA1c在5.7%～6.4%者中有27.3%发展为GDM，而HbA1c＜5.7%者中只有8.7%诊断为GDM，多因素分析显示这种差异有统计学意义，认为HbA1c可作为GDM早期预测因子之一。但另一项荟萃分析表明单独使用HbA1c筛查糖耐量异常并不是早期发现GDM的一个敏感指标［18］。因此，孕早期可应用HbA1c联合其他指标筛查GDM高危人群。

5 血红蛋白（hemoglobin，Hb）及铁代谢相关指标

高浓度Hb导致GDM患病率升高的具体作用机制尚不明确。有学者认为可能与高浓度Hb的高铁储备有关，因为铁负荷过量及其伴随的氧化应激是T2DM及其他许多疾病发病机制的重要组成部分，可影响胰岛素的合成和分解，增强脂质氧化，减少组织中葡萄糖的利用、增加肝糖异生，进而导致了以肝脏为中间物的IR［19］。Zein等［20］关于孕早期铁储备与GDM发病关系的研究表明，孕早期血清铁蛋白水平与OGTT试验服糖后1 h及2 h血糖有关（P＜0.01），提示在非贫血孕妇中孕早期高血清铁蛋白水平可作为IGT预测因子。对于GDM高危孕妇来说，应当评估个人补铁量，以减少IGT的风险。

6 肝酶

肝脏作为胰岛素代谢的主要场所和作用靶点，在糖尿病的发病过程中起重要作用［21］。目前临床上常规检测反映肝脏功能的指标是肝酶，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT），其与糖尿病患病风险间相关的机制目前尚不明确。多数学者认为GDM作为T2DM的前期病变，患病机制相似。①ALT及GGT等肝酶水平升高标志肝脏脂肪沉积，而肝脏脂肪沉积是T2DM发生前的病理生理改变之一。肝脏脂肪沉积导致肝脏糖异生增加，使其以糖原形式储存葡糖糖的能力下降，从而直接导致IR［22］。另有研究发现，GGT对糖尿病的预测价值显著大于BMI、腰臀比、空腹胰岛素、hsCRP，其原因可能是肝脏由于脂肪沉积产生的IR比外周IR可以更好地解释T2DM的发生机制［23］。②慢性炎症反应可能是肝脏脂肪沉积与糖尿病的中间环节，肝脏脂肪沉积是肝脏对TNF-α的特征性反应，并可能继发炎症反应而导致肝脏及全身系统的胰岛素信号传导受损；同时脂肪在肝脏的沉积可进一步刺激细胞因子及炎症因子的产生［24］。③氧化应激在T2DM的发病中发挥重要作用。GGT参与细胞内铁离子或其他金属元素转化的活性氧的生成，是一个早期而敏感的与氧化应激相关的酶，这种酶在IR尤其胰岛β细胞分泌受损中发挥作用。

7 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）

肝脏作为葡萄糖代谢的主要器官，对于机体内糖的贮存、分解和血糖调节等起着关键作用，而肝脏功能受损往往影响正常的糖代谢，甚至可出现糖耐量减低或糖尿病。有研究显示，慢性肝炎患者糖尿病发生率显著高于普通人群。Ryckman等［27］对26 350例孕妇进行回顾性队列研究显示，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性孕妇患GDM的风险较乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者高（RR=1.434，95%CI：0.999～2.057）。因此，对HBeAg阳性孕妇孕早期应加强糖尿病相关的宣传教育。

8 其他

血清尿酸（uric acid，UA）是体内嘌呤代谢产物，具有抗氧化特征，与多种代谢综合征发病有关。目前高UA水平促进GDM发生的机制尚不明确。研究发现孕15周前母体血清UA是GDM良好的预测因子之一［28］。目前国际上对母体维生素D水平与GDM发生风险的相关性存在争议，但多数学者认为维生素D缺乏是GDM及IR发生的危险因素，可能与孕中期IR有关［29］。

9 结语

综上所述，目前我国糖尿病发病率持续升高，未被诊断出的糖尿病对母儿不良影响明显大于GDM，GDM持续增长的流行病学趋势和疾病危害性已构成严重的公共卫生问题。现行的GDM筛查时机多为孕24～28周，对筛查出GDM孕妇进行饮食或胰岛素干预已至孕中晚期，分娩前对GDM干预时间短，如何早诊断并进行及时血糖管理是一个不容忽视的临床问题。尽管国内外已大量开展早期筛查GDM的相关研究，已有多项随机对照研究表明，对GDM的早期诊断治疗能够减少母儿的近期并发症，但仍未达成一个符合医学价值和卫生经济学的适宜方案。近期的有关肝脏代谢水平与T2DM发生关系的研究开阔了现有的GDM研究视野，国外已有相关的肝酶水平与GDM的相关临床研究，但我国缺乏相关的临床研究资料。相信未来会发现更系统的筛查指标，如何整合现有的GDM筛查指标，利用卫生统计学的方法建立良好的筛查模型，在孕早期发现每一个孕妇可能存在的风险，精准地给予个体化的孕期管理方案，以便对GDM真正做到早筛查、早诊断、早干预和早治疗，从而改善母婴预后。

［1］Weinert LS.Inter national Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemiainpregnancy:commenttotheInternational Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel［J］.Diabetes Care，2010，33（7）：e97.

［2］Tzur T，Weintraub AY，Sergienko R，et al.Can leukocyte count during the first trimester of pregnancy predict later gestational complications？［J］.Arch Gynecol Obstet，2013，287（3）：421-427.

［3］Pattanathaiyanon P，Phaloprakarn C，Tangjitgamol S.Comparison of gestational diabetes mellitus rates in women with increased and normal white blood cell counts in early pregnancy［J］.J Obstet Gynaecol Res，2014，40（4）：976-982.

［4］Korkmazer E，Solak N.Correlation between inflammatory markers and insulin resistance in pregnancy［J］.J Obstet Gynaecol，2015，35 （2）：142-145.

［5］Xu J，Zhao YH，Chen YP，et al.Maternal circulating concentrations of tumor necrosis factor-alpha，leptin，and adiponectin in gestational diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis［J］. ScientificWorldJournal，2014，2014：926932.

［6］刘陶，房臻，杨冬，等.炎性及脂肪细胞因子与妊娠期糖尿病发病的相关性及在产褥期的变化［J］.中华妇产科杂志，2012，47（6）：436-439.

［7］Abell SK，De Courten B，Boyle JA，et al.Inflammatory and Other Biomarkers:Role in Pathophysiology and Prediction of Gestational Diabetes Mellitus［J］.Int J Mol Sci，2015，16（6）：13442-13473.

［8］RidkerPM.ClinicalapplicationofC-reactiveproteinfor cardiovascular disease detection and prevention［J］.Circulation，2003，107（3）：363-369.

［9］Lowe LP，Metzger BE，Lowe WL Jr，et al.Inflammatory mediators and glucose in pregnancy:results from a subset of the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome（HAPO）Study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（12）：5427-5434.

［10］BerggrenEK，RoederHA，Boggess KA，etal.First-trimester maternal serum C-reactive protein as a predictor of third-trimester impaired glucose tolerance［J］.Reprod Sci，2015，22（1）：90-93.

［11］Kim SY，Sy V，Araki T，et al.Total adiponectin，but not inflammatory markers C-reactive protein，tumor necrosis factor-α，interluekin-6 and monocyte chemoattractant protein-1，correlates with increasing glucose intolerance in pregnant Chinese-Americans［J］.J Diabetes，2014，6（4）：360-368.

［12］刘陶，刘晴，杨冬，等.早孕期血清脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白水平与胰岛素抵抗的相关性［J］.中华医学杂志，2011，91（15）：1058-1060.

［13］Nicholson W，Wang NY，Baptiste-Roberts K，et al.Association between adiponectin and tumor necrosis factor-alpha levels at eight to fourteen weeks gestation and maternal glucose tolerance:theParity，Inflammation，and Diabetes Study［J］.J Womens Health （Larchmt），2013，22（3）：259-266.

［14］Li G，Kong L，Zhang L，et al.Early Pregnancy Maternal Lipid Profiles and the Risk of Gestational Diabetes Mellitus Stratified for Body Mass Index［J］.Reprod Sci，2015，22（6）：712-717.

［15］杨丽，范玲.妊娠早期空腹血浆葡萄糖水平与妊娠期糖尿病的相关性［J］.中华围产医学杂志，2014，17（2）：88-92.

［16］Ozgu-Erdinc AS，Yilmaz S，Yeral MI，et al.Prediction of gestational diabetes mellitus in the first trimester:comparison of C-reactive protein，fasting plasma glucose，insulin and insulin sensitivity indices［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（16）：1957-1962.

［17］Fong A，Serra AE，Gabby L，et al.Use of hemoglobin A1c as an early predictor of gestational diabetes mellitus［J］.Am J Obstet Gynecol，2014，211（6）：641.e1-e7.

［18］Su X，Zhang Z，Qu X，et al.Hemoglobin A1c for diagnosis of postpartumabnormalglucosetoleranceamongwomenwith gestational diabetes mellitus:diagnostic meta-analysis［J］.PLoS One，2014，9（7）：e102144.

［19］Zhuang T，Han H，Yang Z.Iron，oxidative stress and gestational diabetes［J］.Nutrients，2014，6（9）：3968-3980.

［20］Zein S，Rachidi S，Awada S，et al.High iron level in early pregnancy increased glucose intolerance［J］.J Trace Elem Med Biol，2015，30：220-225.

［21］Kunutsor SK，Apekey TA，Walley J.Liver aminotransferases and risk of incident type 2 diabetes:a systematic review and meta-analysis［J］. Am J Epidemiol，2013，178（2）：159-171.

［22］Auguet T，Terra X，Quintero Y，et al.Liver lipocalin 2 expression in severely obese women with non alcoholic fatty liver disease［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2013，121（2）：119-124.

［23］马笑堃，王庆祝，秦贵军，等.血清肝酶水平与2型糖尿病发病的相关性研究［J］.中华内科杂志，2014，53（3）：198-201.

［24］Asrih M，Jornayvaz FR.Inflammation as a potential link between nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance［J］.J Endocrinol，2013，218（3）：R25-R36.

［25］Erdogˇan S，Ozdemir O，Dogˇan HO，et al.Liver enzymes，mean platelet volume，and red cell distribution width in gestational diabetes［J］.Turk J Med Sci，2014，44（1）：121-125.

［26］Tan PC，Aziz AZ，Ismail IS，et al.Gamma-glutamyltransferase，alanine transaminase and aspartate transaminase levels and the diagnosis of gestational diabetes mellitus［J］.Clin Biochem，2012，45 （15）：1192-1196.

［27］Ryckman KK，Spracklen CN，Smith CJ，et al.Maternal lipid levels during pregnancy and gestational diabetes:a systematic review and meta-analysis［J］.BJOG，2015，122（5）：643-651.

［28］C R，Samal S，Ghose S.Association of Elevated first Trimester Serum Uric Acid Levels with Development of GDM［J］.J Clin Diagn Res，2014，8（12）：OC01-5.

［29］Lacroix M，Battista MC，Doyon M，et al.Lower vitamin D levels at first trimester are associatedwithhigher risk of developing gestational diabetesmellitus［J］.ActaDiabetol，2014，51（4）：609-616.

Research Progress in Early Prediction of Gestational Diabetes Mellitus

WANG Yuan-yuan，ZHANG Yan.Department of Obstetrics and Gynecology，Third Hospital，Peking University，Beijing 100191，China

ZHANG Yan，E-mail:damaxiuping@163.com

Gestational diabetes mellitus（GDM）as the prophase of type 2 diabetes（T2DM）and the onset of the key points is insulin resistance（IR）.Current of GDM screening time is during 24-28 weeks of pregnancy.However，this time has been the middle and late pregnancy，before delivery to the GDM intervention time is short and the test is time-consuming，laborious and increase the potential of pregnant women with GDM glucose load，therefore，looking for early prediction of GDM factors，not only to improve the efficiency of GDM screening，but also to prevent and reduce the occurrence of GDM play an important role.There have been a large number of early screening GDM related research in the world，which focus on inflammatory factors，adipocytokines，liver enzymes and other aspects of metabolism.More and more research support of T2DM is in the status of chronic inflammation hypothesis，there is a higher inflammatory factor concentration increased.Liver and adipoes tissue as the main places of IR，involved in carbohydrate metabolism and maintain glucose homeostasis.In recent years，a study shows that there is a correlation between the liver metabolism，adipocytokines and the pathogenesis of GDM.In this paper，the research progress of the early prediction of GDM in recent years is reviewed.

Diabetes，gestational；Cytokines；Adipocytokines；Blood glucose；Hemoglobins；Forecasting

2016-01-11）

［本文编辑 秦娟］

国家自然科学基金面上项目（81471427）

100191北京大学第三医院妇产科

张龑，E-mail：damaxiuping@163.com

△审校者