绝经激素治疗在妇科恶性肿瘤中的研究进展

吴婉莉，于爱军

·综述·

绝经激素治疗在妇科恶性肿瘤中的研究进展

吴婉莉，于爱军△

妇科三大恶性肿瘤即宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌发病率逐年上升，并有年轻化趋势。许多患者因治疗妇科肿瘤而发生医源性绝经，迅速出现严重的绝经症状，生活质量下降。绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）能有效控制更年期症状、减轻泌尿生殖道萎缩和预防骨质疏松。研究表明：对宫颈鳞癌、Ⅰ期子宫内膜癌和卵巢上皮性癌行MHT相对安全；不建议对宫颈腺癌、Ⅱ期及以上期别的子宫内膜癌、卵巢颗粒细胞瘤和低级别子宫内膜间质肉瘤行MHT。小剂量MHT在改善绝经症状同时具有较轻不良反应。有关MHT在妇科肿瘤患者中治疗优势的报道日益增多，但仍缺乏大规模研究。临床中应结合具体情况，行个体化MHT。MHT在妇科恶性肿瘤中的应用仍有待探索。

雌激素替代疗法；宫颈肿瘤；子宫内膜肿瘤；卵巢肿瘤；治疗

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:318-322）

近年流行病学研究显示，妇科恶性肿瘤的发病呈明显上升趋势。北京市统计资料显示，2008年后，子宫内膜癌已成为发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤［1］。另一方面，发病年龄日趋年轻化。据Foley等［2］报道，虽宫颈癌的总体发病率逐年下降，但年轻宫颈癌的发病率却呈上升趋势。随着治疗技术的进步，妇科肿瘤患者生存期延长，越来越多患者却因无法避免的根治性治疗（手术、放疗和化疗）而提早绝经，出现更年期症状，如潮热、情绪改变和阴道萎缩、性功能异常、骨质疏松和心血管问题等。此类医源性绝经症状较自然绝经出现更快、更严重，持续时间更长，导致生活质量急剧下降。如何改善这些患者治疗后的生存质量，又不增加肿瘤复发率和死亡率，是妇科肿瘤医生必须面对的问题和挑战。目前绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）是最有效的解决办法。综述MHT在妇科恶性肿瘤中的研究进展。

1 MHT概述

1.1 MHT概念和意义MHT是由于女性卵巢功能出现衰退，缺乏性激素，出现绝经相关症状后采取的一种医疗措施，是目前针对这一问题最有效的治疗方法，能有效控制更年期症状、减轻泌尿生殖道萎缩和预防骨质疏松。国外研究表明：MHT能明显改善绝经引起的血管舒缩和精神神经症状［3］。对于绝经后心血管病高发的情况，Manson等［4］认为绝经后年龄每增加10岁，冠心病的死亡风险增加7倍，早期规范使用MHT能有效减少心血管疾病的风险。国际妇女健康协会（Women′s Health Initiative，WHI）的研究证实：采用标准剂量MHT会使股骨颈骨折和脊柱骨折的发生率降低1/3［5］。

1.2 MHT的方案根据激素成分，MHT常分为单纯雌激素治疗和雌孕激素联合治疗，后者又包括连续联合和序贯雌孕激素治疗。北美更年期协会（North American Menopause Society，NAMS）建议，对子宫完整者，应联合给予雌孕激素，对无子宫的绝经后妇女可单纯采用雌激素［6］。妇科恶性肿瘤患者是一类特殊的妇女人群，目前认为对于切除子宫的患者，仅单纯补充雌激素即可，也可行替勃龙治疗；放疗患者虽子宫仍在，但放疗已导致子宫内膜失去活性、萎缩、闭经，因而治疗方案等同于切除子宫者。用药方式一般为口服，对于有血栓风险、吸烟、糖尿病、胆囊疾病、高血压和高三酰甘油血症患者，宜采用经皮给药。

1.3 MHT的不良反应MHT在给绝经患者带来益处的同时，也不可避免会出现阴道出血、乳房胀痛、冠心病、静脉血栓栓塞和中风等潜在风险。国际WHI的研究表明，MHT会增加1/3的中风风险，联用雌孕激素额外增加5/10 000人年，单用雌激素会增加2/10 000人年［7］。美国内分泌学会指出，MHT可导致静脉血栓栓塞的风险增高2倍［8］。最近的一项Meta分析结果表明：与安慰剂对照组相比，绝经10年内开始激素治疗的患者静脉血栓发生率更高；10年后开始治疗的患者，会增加中风和静脉血栓发生率［9］。

2 妇科恶性肿瘤的MHT

2.1 宫颈癌的MHT一般认为，宫颈鳞癌并非激素依赖型肿瘤，但宫颈腺癌可能与激素有关。以往文献引用较多的是2000年针对MHT是否增加宫颈癌发生率的一项对照性研究：MHT组发生宫颈腺癌的相对危险度（RR）为2.1（95%CI：0.95～4.6），发生宫颈鳞癌的RR为0.85（95%CI：0.34～2.10）；若单独应用雌激素，宫颈腺癌的RR为2.7（95%CI：1.1～6.8），宫颈鳞癌的RR为0.86（95%CI：0.26～2.80）；若雌孕激素联合治疗，则宫颈腺癌的RR为1.1（95%CI：0.3～5.0）［10］。因此，MHT与宫颈鳞癌的发生无关，可能会增加宫颈腺癌的发生。

许多宫颈癌患者在术中切除了卵巢，即使保留了卵巢，也可能因子宫切除和卵巢移位后血运受影响，而导致卵巢功能异常或衰竭。对于术后辅助放疗或根治性放疗患者，不仅卵巢功能基本丧失，还会因放射线对阴道黏膜的损伤而出现阴道狭窄闭锁［11］。MHT能明显改善此类患者的绝经相关症状，但是否对宫颈癌预后产生影响呢？有报道认为，虽然宫颈组织含有雌孕激素受体，但未能证实其对宫颈癌预后有意义［12］。最为熟知的是Ploch［13］的报道：120例宫颈癌患者治疗后分为MHT组（80例）和非MHT组（40例），随访5年，MHT组与非MHT组的复发率分别为20%和32%，5年生存率分别为80%和65%，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。另有研究认为，宫颈癌治疗后MHT并不增加患者的病死率，反而延长无瘤生存时间（progress-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS），肿瘤复发与是否采用MHT无明显关系［14］。因此，宫颈癌治疗后，特别是宫颈鳞癌治疗后使用MHT是安全的。

2.2 子宫内膜癌的MHT目前已有共识的是：单用雌激素会增加子宫内膜癌的发生风险，但加用孕激素会对子宫内膜有保护作用。最近的一项大型随机双盲安慰剂对照试验分析了16 608例50～79岁绝经后女性，平均随访13年后的结果表明，雌孕激素连续联合MHT可明显降低绝经后女性子宫内膜癌的发病风险约35%，其中也包括体质量指数（body mass index，BMI）较高的女性［15］。

多数子宫内膜癌患者在接受根治性治疗时切除了双侧卵巢，部分还辅助放化疗，因而丧失了卵巢功能。以往认为子宫内膜癌，尤其是Ⅰ型子宫内膜癌是激素依赖型肿瘤，不建议行MHT。但1986年美国Duck大学的Creasman等［16］率先开展了国际妇产联盟（InternationalFederationofGynecologyand Obstetrics，FIGO）分期Ⅰ期子宫内膜癌的回顾性研究，结果显示MHT组1例复发（2.1%），对照组26例复发（14.9%），认为MHT对早期（Ⅰ期）子宫内膜癌是安全的。Tangjitgamol等［17］总结了7项回顾性研究和1项妇科肿瘤组（Gynecologic Oncology Group，GOG）的小样本随机性研究，认为没有合适的证据支持MHT有益，但至少MHT使用不会增加复发率或死亡率，建议充分分析评价所有可能的效应，进行个体化用药的利弊评估。目前唯一的大型前瞻性随机对照研究是GOG的1 236例早期子宫内膜癌的报道，术后20周进入研究，平均随访时间为35.7个月，结果显示MHT组和安慰剂组的复发率分别为2.3%和1.9%，新发癌发生率分别为1.3%和1.6%，死亡率分别为4.2%和3.1%。MHT组复发的RR为1.27，此研究虽不能完全证明或否定术后行MHT的安全性，但仍不应忽视应用MHT的复发率较低［18］。而美英等国家自20世纪80年代起，已不再将子宫内膜癌列为MHT的禁忌证，尤其是FIGO分期为Ⅰ期的患者［19］。

因而，目前普遍认为Ⅰ期子宫内膜癌行MHT是安全的，不会导致复发率的增高；Ⅱ期及以上期别的子宫内膜癌的复发率相对较高，对于这些复发的高危型子宫内膜癌术后给予MHT是否安全尚不清楚。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2015版）指出：对于复发风险较低的子宫内膜癌患者，术后给予MHT是一种合理的选择方案，但要注意个体化原则并与患者充分沟通［20］。

2.3 卵巢癌的MHT据美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）报道，雌激素使用少于10年，不会增加卵巢癌的发生风险，超过10年则显著增加［21］。

化疗在卵巢癌治疗中发挥了重要作用，许多化疗敏感的年轻患者可以长期生存，但由于化疗药物对卵巢的毒性，却出现了提早绝经。MHT是否会增加卵巢癌复发的风险，是决定MHT使用的关键。近年研究发现，MHT可能并不增加卵巢癌复发的风险。北京协和医院对卵巢癌MHT的安全性做了研究，回顾性分析了1995年1月—2010年12月接受MHT的卵巢癌患者77例，以诊断、年龄、期别相配的未行MHT患者行1∶1配比作为对照组，证实术后MHT不会对PFS和OS有负影响［22］。关于MHT对卵巢癌预后和生活质量的影响，Li等［23］对31例接受MHT和44例未接受者的分析表明：MHT不会影响血清转化生长因子水平，2组生存率无明显区别，MHT也不是独立的预后因子；术后MHT有助于稳定血浆降钙素水平，并改善这些患者的生活质量。Li等［24］对2项随机对照试验和4项队列研究，共419 例MHT者和1 029例未使用者进行了Meta分析，结果表明MHT与卵巢癌的复发风险无关（RR= 0.83，95%CI：0.64～1.07）。

因此，就目前研究可见，患卵巢癌后使用MHT并不会明显降低PFS和OS，对于手术后有明显绝经综合征者，可以使用MHT；但对一些激素依赖型肿瘤如卵巢颗粒细胞瘤等则不宜使用MHT。

2.4 其他妇科恶性肿瘤的MHT有关子宫肉瘤、输卵管癌、外阴癌和阴道癌行MHT的临床研究较少，且多为小样本研究。对于子宫平滑肌肉瘤、外阴癌和阴道癌等非激素依赖型肿瘤，目前尚无结果显示MHT会影响其预后。但对于激素依赖的低级别子宫内膜间质肉瘤，不建议行MHT［25］。

3 小剂量MHT的探索

MHT的核心是雌激素，MHT剂量大小的定义是基于雌激素的剂量。一般认为口服0.625 mg/d结合雌激素（conjugated estrogens，CE）或与之相当，称为标准剂量MHT。小于标准剂量称为小剂量MHT。常用的小剂量MHT药物为0.3 mg/d结合雌激素、1 mg/d戊酸雌二醇，1.0 mg/d 17β雌二醇、1.25 mg/d替勃龙、25 μg/d及以下的经皮雌激素等［26］。

以往由于医源性绝经患者较自然绝经者出现症状更快、症状也更严重，因而多采用标准剂量或比标准剂量更高的MHT。虽可有效缓解绝经症状，但出现冠心病、血栓、中风和乳腺癌等潜在风险的可能性更大。

近年越来越多学者发现，标准剂量的不良反应可能因采用较低剂量而减轻或减少，小剂量雌激素同样可以有效地治疗潮热出汗等血管舒缩症状，对绝经后骨骼也能提供很好的保护作用，乳腺痛和阴道出血发生率均低于标准剂量。因此，在正常绝经或卵巢功能早衰患者中开展了多项小剂量MHT的研究，证实了其治疗优势。英国开展的一项138 737例50～69岁妇女参与的大型前瞻性研究表明：低剂量和标准剂量激素替代疗法（HRT）具有类似的降低骨折风险，分别较未使用者下降了37%和38%［27］。另一项随机双盲多中心对照试验研究证实：0.5 mg 17β雌二醇/2.5 mg地屈孕酮的低剂量激素治疗能明显提高更年期评定量表得分，且较1 mg/5 mg的常规剂量的点滴出血天数少，闭经率到10～12个月增加至91%，也能有效减轻血管舒缩症状和提高生活质量［28］。

然而对于妇科恶性肿瘤患者是否可行小剂量MHT以及小剂量MHT的疗效及对预后的影响，尚缺少大规模前瞻性的随机对照研究，这将成为未来研究的一个重要方向。

4 个体化MHT

有关MHT个体化治疗的报道较少。自20世纪60年代开始，大多数妇女采用标准剂量进行MHT。然而不同患者间是有个体差异的，不同妇女补充不同剂量的药物可能存在一定范围重叠的血药浓度，即补充同样剂量的雌激素，可能在某些患者中未达到最佳剂量，另一些患者可能已经超过了最佳剂量。有学者对19例绝经后妇女行1 mg或2 mg的微粒化雌二醇治疗，在第9周行血清雌二醇测定，发现1 mg和2 mg剂量组存在广泛区域的血药浓度重叠，认为不同个体间雌二醇的药代动力学是有差异的［29］。因此，应依据不同个体的血药浓度，结合症状缓解程度，给予不同的药物剂量。

此外，根据不同的绝经症状或合并不同的基础疾病等，应采用个体化的治疗方案。若为了缓解血管舒缩症状或预防骨质疏松等，建议采用全身MHT；对仅有泌尿生殖道萎缩症状的患者，则推荐阴道局部使用雌激素。对于临界高血压的患者而言，较宜使用包含屈螺酮的MHT方案［30］。

因此，MHT方案虽有一定规范，但应针对不同年龄、绝经时间和个体差异等制定不同的治疗方案，以期达到效果最好、不良反应最少的目的。要根据患者既往治疗情况、治疗需求和目的，选择不同的治疗药物、剂量和用药途径，如年轻患者较年龄较大患者所需剂量可能相对较大；主观感受改善状况不同者，MHT方案也不同。肥胖患者内源性雌激素水平高于消瘦者；吸烟会使外周血循环雌激素水平降低，饮酒会使外周血循环雌激素水平升高。因而要逐渐探索，给予最合适的个体化剂量和治疗方案。

5 结语

综上所述，许多妇科恶性肿瘤经治疗后获得了长期生存，却提早出现了严重的医源性绝经症状，严重影响生活质量。MHT可改善更年期症状、减轻泌尿生殖道萎缩和预防骨质疏松，具有良好的应用价值，但也可能存在肿瘤复发的风险和一定的不良反应。目前多数研究表明：宫颈鳞癌行MHT不会降低PFS和OS；子宫内膜癌Ⅰ期术后MHT不会增加患者死亡和复发风险，卵巢上皮性癌术后不会缩短PFS和OS，因而对以上3类妇科恶性肿瘤，行MHT是安全的。但对于宫颈腺癌、Ⅱ期及以上期别的子宫内膜癌、卵巢颗粒细胞瘤和低级别子宫内膜间质肉瘤，目前没有证据支持能使用MHT。小剂量MHT是目前的研究方向和趋势，在有效缓解绝经症状同时可减少激素相关不良反应，但其在妇科恶性肿瘤方面仍缺乏多中心、前瞻性、随机大样本的循证医学证据，需要将来进一步的探索和研究。不同妇科恶性肿瘤患者间具有个体差异，因而临床工作者使用MHT时应根据患者具体情况、权衡利弊，行个体化治疗。

［1］魏丽惠.重视子宫内膜癌的筛查［J］.中华妇产科杂志，2013，48 （12）：881-883.

［2］Foley G，Alston R，Geraci M，et al.Increasing rates of cervical cancer in young women in England:an analysis of national data 1982-2006 ［J］.Br J Cancer，2011，105（1）：177-184.

［3］Hays J，Ockene JK，Brunner RL，et al.Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life［J］.N Engl J Med，2003，348（19）：1839-1854.

［4］Manson JE，Allison MA，Rossouw JE，et al.Estrogen therapy and coronary-artery calcification［J］.N Engl J Med，2007，356（25）：2591-2602.

［5］Cauley JA，Robbins J，Chen Z，et al.Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density:the Women′s Health Initiative randomized trial［J］.JAMA，2003，290（13）：1729-1738.

［6］North American Menopause Society.Estrogen and progestogen use in postmenopausal women:2010 position statement of The North AmericanMenopauseSociety［J］.Menopause，2010，17（2）：242-255.

［7］Henderson VW，Lobo RA.Hormone therapy and the risk of stroke: perspectives 10 years after the Women's Health Initiative trials［J］. Climacteric，2012，15（3）：229-234.

［8］Santen RJ，Allred DC，Ardoin SP，et al.Postmenopausal hormone therapy:an Endocrine Society scientific statement［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（7 Suppl 1）：S1-S66.

［9］Boardman HM，Hartley L，Eisinga A，et al.Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women［J］. Cochrane Database Syst Rev，2015，3：CD002229.

［10］Lacey JV Jr，Brinton LA，Barnes WA，et al.Use of hormone replacement therapy and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervix［J］.Gynecol Oncol，2000，77（1）：149-154.

［11］Brand AH，Bull CA，Cakir B.Vaginal stenosis in patients treated with radiotherapy for carcinoma of the cervix［J］.Int J Gynecol Cancer，2006，16（1）：288-293.

［12］Ibeanu O，Modesitt SC，Ducie J，et al.Hormone replacement therapy in gynecologic cancer survivors:why not？［J］.Gyneco Oncol，2011，122（2）：447-454.

［13］Ploch E.Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment［J］.Gynecol Oncol，1987，26（2）：169-177.

［14］Singh P，Oehler MK.Hormone replacement after gynaecological cancer［J］.Maturitas，2010，65（3）：190-197.

［15］Mayor S.Continuous HRT with oestrogen plus progestogen is linked to reduced risk of endometrial cancer［J］.BMJ，2015，351：h6627.

［16］CreasmanWT，HendersonD，HinshawW，etal.Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer［J］. Obstet Gynecol，1986，67（3）：326-330.

［17］Tangjitgamol S，Manusirivithaya S，Hanprasertpong J.Fertilitysparing in endometrial cancer［J］.Gynecol Obstet Invest，2009，67 （4）：250-268.

［18］Barakat RR，Bundy BN，Spirtos NM，et al.Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer:a Gynecologic Oncology Group Study［J］.J Clin Oncol，2006，24（4）：587-592.

［19］Biliatis I，Thomakos N，Rodolakis A，et al.Safety of hormonereplacement therapy in gynaecological cancer survivors［J］.J Obstet Gynaecol，2012，32（4）：321-325.

［20］National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines in oncology：uterine neoplasms（version l.2015）［EB/OL］. AccessedDateAugust［2014-08-08］.http://www.nccn.org/professionals/ physician-gls/pdf/uterine.pdf.

［21］崔会娣，张宏恺.绝经期激素替代治疗与卵巢癌的危险［J］.美国医学会杂志中文版，2003，22（3）：123.

［22］Wen Y，Huang H，Huang H，et al.The safety of postoperative hormone replacement therapy in epithelial ovarian cancer patients in China［J］.Climacteric，2013，16（6）：673-681.

［23］Li L，Pan Z，Gao K，et al.Impact of post-operative hormone replacement therapy on life quality and prognosis in patients with ovarian malignancy［J］.Oncol Lett，2012，3（1）：244-249.

［24］Li D，Ding CY，Qiu LH.Postoperative hormone replacement therapy for epithelial ovarian cancer patients:a systematic review and metaanalysis［J］.Gynecol Oncol，2015，139（2）：355-362.

［25］Reich O，Regauer S.Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma［J］.Curr Opin Oncol，2007，19（4）：347-352.

［26］陈蓉，魏代敏，郁琦.绝经后小剂量激素补充治疗的有效性和安全性［J］.中国实用妇科与产科杂志，2011，27（9）：709-712.

［27］Banks E，Beral V，Reeves G，et al.Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women［J］. JAMA，2004，291（18）：2212-2220.

［28］Stevenson JC，Durand G，Kahler E，et al.Oral ultra-low dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5 mg 17β-oestradiol and 2.5 mg dydrogesterone for the treatment of vasomotor symptoms:results from a double-blind，controlled study ［J］.Maturitas，2010，67（3）：227-232.

［29］Walsh BW，Spiegelman D，Morrissey M，et al.Relationship between serum estradiol levels and the increases in high-density lipoprotein levels in postmenopausal women treated with oral estradiol［J］.J Clin Endocrinol Metab，1999，84（3）：985-989.

［30］WhiteWB.Drospirenonewith17beta-estradiolinthe postmenopausal woman with hypertension［J］.Climacteric，2007，10 （Suppl 1）：25-31.

Progress of Menopausal Hormone Therapy in Gynecological Malignant Tumors

WU Wan-li，YU Ai-jun.Department of Gynecologic Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China

YU Ai-jun，E-mail:yaj1993@126.com

The morbidity of cervical cancer，endometrial cancer and ovarian cancer are increasing each year，and show younger trend.Many patients become iatrogenic menopause because of treating gynecologic cancer，show serious climacteric symptoms rapidly，and lead to lower quality of life.Menopausal hormone therapy（MHT）can control menopausal symptoms，relieve urogenital atrophy and prevent osteoporosis effectively.Studies indicate that it is relative safety for cervical squamous carcinoma，endometrial carcinoma of stageⅠand ovarian epithelial carcinoma to receive MHT；cervical adenocarcinoma，endometrial carcinoma of stageⅡand more than stageⅡ，granulose cell tumor of ovary and endometrial stromal sarcoma of low grade are not be suggested to receive MHT.Low dose MHT may have lighter adverse reactions while improve menopausal symptoms.The reports of the therapeutic advantages in gynecologic cancer patients increase day by day，but there have been no large-scale studies about it.In clinical use，we should give individual MHT combining with the situation.The application of MHT in gynecological malignant tumors is remained to be explored.

Estrogen replacement therapy；Uterine cervical neoplasms；Endometrial neoplasms；Ovarian neoplasms；Therapy

2015-12-17）

［本文编辑 秦娟］

310022杭州，浙江省肿瘤医院妇瘤科

于爱军，E-mail：yaj1993@126.com

△审校者