颅内非典型畸胎样/横纹肌样瘤2例并文献复习

冯亚文　邱锴　张智峰　刘献志

(郑州大学第一附属医院 神经外科　河南 郑州　450001)



·案例报道·

颅内非典型畸胎样/横纹肌样瘤2例并文献复习

冯亚文邱锴张智峰刘献志

(郑州大学第一附属医院 神经外科河南 郑州450001)

【关键词】非典型畸胎样/横纹肌样瘤；发病机制；治疗

非典型畸胎样/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumors，AT/RT)是一种少见的、具有侵袭性的中枢神经系统高度恶性肿瘤，有别于神经外胚叶的、间质的和上皮的肿瘤，于2007年WHO神经系统肿瘤分类中划分为胚胎性肿瘤，为Ⅳ级。因其在临床中少见，头部MRI及临床症状无特异性，对于该疾病的术前诊断、治疗仍具有挑战。随着对该病发病机制认识的加深，病理诊断较容易。目前，虽加强了多模式治疗方法，该病的预后仍较差。2013年1月至2014年10月郑州大学第一附属医院共收治了2例该病患者，本研究回顾性分析该2例AT/RT患者的临床表现、影像学、病理、手术及术后随访情况，并分析总结国内外该类疾病的相关报道及研究，以期提高对该疾病的认识、诊治水平。

1病例报告

例1男，6岁。以“头晕1月余，加重伴恶心呕吐1周”为代诉入院，查体未见明显异常。头部MRI提示小脑蚓部可见类圆形混杂长T2信号，周边可见轻度水肿，相邻脑组织及四脑室受压，增强可见不规则花环状异常强化，大小约为21 mm×33 mm×28 mm。术中可见瘤组织呈灰黄色，似有边界，无包膜，瘤体质脆、硬，血供一般，形态不规则，分块切除瘤体，前方毗邻脑干，近全切肿瘤。病理示：非典型畸胎样/横纹肌样瘤。免疫组化：GFAP(-)，Syn(-)，S-100(±)，EMA(+)，Vim(+)，SMA(-)，Desmin(-)，Myogenin(-)， MyoD1(-)，NF(部分+)，INI-1(-)，Ki-67(60%+)。术后1个月行放疗，福莫司汀(第1天)+长春新碱(第2天)化疗5个周期，每次间隔1个月。术后1、3个月复查头部MRI未见肿瘤复发，术后6个月复查头部MRI提示小脑上蚓部及四叠体池区不规则异常强化信号，周围脑膜可见线状强化，考虑肿瘤复发。术后7个月随访，患者诉头晕、恶心、乏力，于当地医院给予对症支持治疗。

例2女，17岁。以“持续性头痛、头晕伴呕吐半月”为主诉入院。查体：神志清，精神差，左眼鼻侧右眼颞侧偏盲，余查体无异常。头部MRI示左侧额颞岛叶、左侧基底节区、鞍旁可见一分叶状混杂T1、T2团块影，边界尚清，大小约57 mm×57 mm×38 mm，其内可见部分出血坏死，周围无明显水肿，左侧海绵窦、视交叉受压，左侧颈内动脉被包绕，左侧侧脑室受压变窄，中线结构稍右移。增强可见明显强化。因患者突发脑疝急查CT提示肿瘤卒中，遂急诊手术。术中于前中颅底见红、灰褐色肿瘤，无包膜，与皮层边界清楚，粘连紧密，质软、血供丰富，瘤内可见多发暗黑色血肿，瘤体包裹侵蚀左颈内动脉、左视神经、左大脑中动脉及大脑前动脉。分离过程中左颈内动脉破裂，管壁受肿瘤侵蚀而菲薄，缝合困难遂夹闭，分块、部分切除肿瘤，未还纳骨瓣。病理回示：非典型畸胎样/横纹肌样瘤。免疫组化：GFAP(-)，S-100(-)，Syn(部分+)，EMA(部分+)，Vimentin(±)，Desmin(-)，Myogenin(-)，PLAP(-)，INI-1(-)，Ki-67(约40%+)。术后1周复查头部CT示左侧大面积脑梗死。术后1个月复查头部MRI示左侧额顶颞枕叶、左侧基底节区、鞍旁异常强化信号，左侧小脑半球点状强化，结合临床考虑缺血性病变合并肿瘤复发、小脑转移。术后40 d因经济原因转入当地医院行放疗。术后5个月余随访，患者因肿瘤复发并全身多器官衰竭死亡。

2讨论

AT/RT是一种少见的、胚胎源性的、具有侵蚀性的中枢神经系统恶性肿瘤。1978年，Beckwith和Palmer第一次记录了在肾脏上发现的横纹肌样瘤，这种肿瘤有别于发生于儿童肾脏上的胚胎性癌肉瘤[1]。在过去，由于类似的临床表现、组织学及放射影像学特征，许多AT/RTs被误诊为成神经管细胞瘤或其它的脑恶性肿瘤。Rorke等[2]于1996年把该肿瘤命名为非典型畸胎样/横纹肌样瘤，以此强调该肿瘤组织包含了横纹肌样细胞、上皮细胞、原始神经外胚层及间质成分。此后这种独特的肿瘤被广泛认识，并于2007年WHO神经系统肿瘤分类中与原始神经外胚层肿瘤(PNET)、髓母细胞瘤一起被划分为胚胎性肿瘤，分级为Ⅳ级[1]。AT/RT好发于3岁及以下婴幼儿，男性多于女性，成人罕见。

AT/RT的发病机制目前还不完全清楚，细胞遗传学研究发现超过90%的AT/RT肿瘤存在22号染色体缺失和失活的突变抑癌基因(染色体22q11.2上的hsNF5/INll/SMARCBl基因)，从而导致INI1蛋白表达缺失[3]。本研究两例免疫组化均显示INI-1(-)。少数由其它中枢神经系统肿瘤(如低级别的神经节神经胶质瘤、多形性黄色星形细胞瘤)进化而来[4]。偶有报道Phelan-McDermid综合症(染色体22q13.3缺失)患者发展为AT/RT[5]。AT/RT好发于幕下，其次依次为幕上、脊髓。肿瘤细胞易随脑脊液而发生种植转移，也可沿血管周围间隙扩散，颅外转移也以骨转移较常见[1,6]。

中枢神经系统AT/RT的影像学表现无特异性，仅凭影像学表现诊断该病较为困难，但CT、MRI有利于手术前定位，儿童AT/RT需要与PNET及髓母细胞瘤相鉴别。结合本研究及相关文献[7,11]，影像学特点表现为CT平扫呈不均匀密度团块状影，以稍高密度为主，瘤内可见低密度囊性坏死区，高密度影提示肿瘤卒中，瘤周水肿不确定。MRI呈混杂T1混杂T2信号团块，实性部分呈等T1长T2信号，较大肿瘤内可见多个坏死性囊变区呈长T1长T2信号，囊壁厚薄不均，部分瘤周可见明显长T1长T2水肿带，部分水肿不明显，增强扫描可见肿瘤实质呈明显强化。相关研究显示，肿瘤体积较大、囊变、肿瘤实质呈等T2信号、明显的带状强化及瘤体内出血和钙化是AT/RT较为特征性的影像学表现，邻近肿瘤的硬脑膜也可见线样强化，可能与瘤细胞沿硬脑膜浸润有关[7]。

AT/RTs的病理组织成分复杂，包含了横纹肌样细胞、肿瘤上皮细胞、原始神经外胚层及间质成分。横纹肌样细胞是诊断AT/RT的主要依据，也是重要的形态学特征。一般情况下，肿瘤可见多少不等的横纹肌样细胞，大多数横纹肌样细胞不典型，仅少量肿瘤含有典型的该种细胞。典型横纹肌样细胞呈中等大小，多边形、圆形或卵圆形，核偏位，核仁明显，细胞质丰富，细胞质呈颗粒状或纤丝状，均质红染或含有不太明显的粉染致密的“包涵体”样物质，分裂象多见。本研究两例病理结果与此相符。免疫组化检查结果较复杂，但Vim、SMA、EMA、GFAP为4个最有诊断价值的抗体[8-9]。目前，通过应用抗INI1蛋白抗体(BAF-47)可检测肿瘤组织中INI1蛋白的表达情况，INI-1(-)已成为病理诊断AT/RT的重要依据。

AT/RT的鉴别诊断主要依靠病理学检查，临床表现、影像学检查无明显特异性。该病主要与PNETs、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤相鉴别。①PNETs最常见的成分是小圆形细胞，核仁不明显，约一半病例可见Homer-Wright菊形团、室管膜小管和Flexner-Wintersteiner菊形团。免疫组化CK、EMA常为阴性，INI-1阳性。②典型髓母细胞瘤由高密度的瘤细胞构成，核仁不明显或无，细胞质稀少。大细胞髓母细胞瘤亚型或出现横纹肌样分化时，鉴别较为困难，髓母细胞瘤是神经元系肿瘤，表达突触素(Syn)、波形蛋白(Vimentin)、GFAP、神经丝蛋白(NF)和视网膜S抗原，AT/RT起源不清楚，且Syn、NF和视网膜S抗原表达不确定。③横纹肌肉瘤是儿童常见的恶性肿瘤，除了核偏位、胞质红染的瘤细胞，还有其他不同分化阶段的横纹肌母细胞，免疫组化显示MyoDl、Myogenin、Desmin阳性[8,10]。特异性的INI-1阴性可以作为AT/RT与其他肿瘤鉴别的重要依据。本研究两例INI-1均呈阴性，结合相关文献[10-11]，建议对所有中枢神经系统胚胎性肿瘤均应进行INI-1检测，即使缺少横纹肌样细胞，INI-1表达阴性也应诊断为AT/RT。

中枢神经系统AT/RT应采取多模式联合治疗，以手术为主，辅助放疗+化疗。Biswas等[11]通过回顾性分析研究15例AT/RT患者及复习文献，提出手术切除的范围、是否全脑全脊髓放疗、细胞增殖标记物MIB1指数是极其重要的预测生存期的因素，而年龄(≥5岁对比<5岁)是预测生存期的重要分界线，并提出最大安全范围切除辅助全脑全脊髓照射及系统性的ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)或VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)方案化疗是合理的治疗策略。Banderali等[12]通过研究AT/RT细胞株的电生理特征发现，与非肿瘤细胞相比，氯离子相关的细胞容量敏感型离子通道(VSCs)在AT/RT细胞系中特别活跃，在体外氯离子相关VSCs的抑制剂可有效抑制AT/RT肿瘤细胞的生长及存活能力，还发现这种离子通道抑制剂能够强化当前抗肿瘤药物的活性，提示有效的药物组合方案对治疗AT/RT具有潜在的价值。Singh等[13]通过研究发现，在体外拉帕替尼可通过抑制广泛表达于AT/RT细胞上的ErbB2-EGFR通路，抑制该细胞的迁移及启动细胞凋亡，证明拉帕替尼是一种潜在的对AT/RT有效的药物。McGovern等[3]通过回顾性分析31例接受质子治疗的AT/RT患者，发现与既往研究结果对比，接受这种质子治疗的幼儿的生存期有显著延长。以往研究结果表明，该肿瘤的总体预后非常差，生存期往往在1 a左右。目前，随着对该疾病的进一步认知及研究，一些新的治疗方案被提出，以及多模式加强治疗方案的应用，患者预后较前有所改善，甚至部分患者可长期无进展生存，但是该疾病的复发率及死亡率仍较很高。

参考文献

[1]张洪亮,公茂青,王运杰,等.颅内非典型畸胎样横纹肌样瘤一例并文献复习[J].中华神经外科杂志,2012,28(10):991-993.

[2]Rorke L B,Packer R J,Biegel J A.Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity[J].J Neurosurg,1996,85(1):56-65.

[3]Mcgovern S L,Okcu M F,Munsell M F,et al.Outcomes and acute toxicities of proton therapy for pediatric atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014,90(5):1143-1152.

[4]Kleinschmidt-Demasters B K,Birks D K,Aisner D L,et al.Atypical teratoid/rhabdoid tumor arising in a ganglioglioma: genetic characterization[J].Am J Surg Pathol,2011,35(12):1894-1901.

[5]Sathyamoorthi S,Morales J,Bermudez J,et al.Array analysis and molecular studies of INI1 in an infant with deletion 22q13 (Phelan-McDermid syndrome) and atypical teratoid/rhabdoid tumor[J].Am J Med Genet A,2009,149A(5):1067-1069.

[6]冯吕金,王显龙,李慧燕,等.婴儿患者脑肿瘤的MRI表现分析[J].中华神经医学杂志,2015,14(03):282-286.

[7]朱华晨,周剑,王志平,等.中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤的影像与病理学研究[J].实用放射学杂志,2014(8):1263-1266.

[8]殷敏智,张忠德,奚政君,等.非典型畸胎样/横纹肌样瘤临床病理分析[C]//2007年第十一届全国儿科病理学术研讨会论文集.2007:64-66.

[9]李芳,桂秋萍.儿童非典型畸胎样/横纹肌样瘤临床病理分析[J].临床合理用药杂志,2013,6(19):39-41.

[10]郭吉峰,刘慧,朱岩,等.中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤2例的临床病理特征及文献复习[J].中国临床研究,2014,27(2):147-150.

[11]Biswas A,Julka P K,Bakhshi S,et al.Intracranial atypical teratoid rhabdoid tumor: current management and a single institute experience of 15 patients from north India[J].Acta Neurochirurgica,2015,157(4):589-596.

[12]Banderali U,Jayanthan A,Hoeksema K A,et al.Ion channels in pediatric CNS Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor (AT/RT) cells: potential targets for novel therapeutic agents[J].J Neurooncol,2012,107(1):111-119.

[13]Singh A,Lun X,Jayanthan A,et al.Profiling pathway-specific novel therapeutics in preclinical assessment for central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumors (CNS ATRT): favorable activity of targeting EGFR- ErbB2 signaling with lapatinib[J].Mol Oncol,2013,7(3):497-512.

【中图分类号】R 739.4

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.033

(收稿日期：2015-11-18)