SET结合蛋白调控SET表达的机制及意义

徐嗣亮，朱倩，刘嘉茵，崔毓桂

SET结合蛋白调控SET表达的机制及意义

徐嗣亮，朱倩，刘嘉茵，崔毓桂△

【摘要】Set（patient SE translocation）在1992年以set-can融合基因的形式为人们所知，其参与调控DNA复制、核小体装配、组蛋白修饰、DNA转录和细胞凋亡等多个生物过程，并作为原癌基因促肿瘤发生。SET蛋白在多种组织细胞中广泛表达；在肾上腺及性腺的类固醇合成细胞中，能够通过抑制蛋白磷酸酶2 （PP2A），正向调控细胞色素P450 17α羟化酶（P450c17）的裂解酶活性，最终促进雄激素的合成。SET蛋白的丝氨酸（Ser）位点磷酸化介导SET的胞质聚集，并增强SET与下游蛋白的结合力，在阿尔茨海默病（AD）、肿瘤发生等多种病理过程中发挥作用。现已发现的SET结合蛋白，功能涉及代谢、信号传导、核酸转录及翻译等多种生物学过程。已有很多研究着眼于SET结合蛋白，从而发现了SET新的生物学功能。多种肿瘤抑制剂通过与SET结合使SET蛋白失活，提高PP2A活性，最终抑制肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的生长和转移。综述SET蛋白结构、磷酸化及SET相互作用蛋白，并总结以SET为靶向标记的抗肿瘤药物。

【关键词】氧化磷酸化；药物相互作用；肿瘤标记，生物学；SET

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：37-41）

SET（patient SE translocation）基因以融合基因的形式最早发现于急性未分化型白血病患者。作为原癌基因，SET在乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌等多种肿瘤组织中高表达[1-3]。SET蛋白在进化过程中具有高度保守的结构，参与调控包括细胞周期、细胞增殖凋亡、基因转录以及表观遗传等在内的多个生物过程。在卵母细胞第二次减数分裂中，SET蛋白参与调控姊妹染色单体的准确分离，其过表达会引起姊妹染色单体的第一次减数分裂提前[4]。本课题组前期研究发现，①在卵巢中SET蛋白表达于卵泡膜细胞与卵母细胞，通过抑制蛋白磷酸酶2 （PP2A）增强细胞色素P450 17α羟化酶（P450c17）的裂解酶活性，最终促进卵巢雄激素生成；多囊卵巢综合征（PCOS）患者卵巢高表达SET蛋白，是其高雄激素血症的病理机制之一[5-6]。②在男性生精小管中SET蛋白表达于精原细胞和精母细胞，在青春期前和成年期的单倍体细胞和四倍体细胞中表达量最高，在圆形精子细胞和成熟精子细胞中几乎没有表达，提示SET蛋白在精子生成中发挥着重要作用；在睾丸间质细胞中同样有SET蛋白的表达，提示SET参与调节男性睾丸雄激素合成[7]。综述SET蛋白结构特点及其细胞生物学功能，并总结SET结合蛋白对SET的调控及由此衍生的抗肿瘤药物。

1　SET蛋白

1.1SET蛋白的分类及结构SET基因位于人类9号染色体长臂3区4号带，共含2 936个碱基。其转录剪切产生2个异构体，即模板活化因子Ⅰα（template activating factorⅠα，TAF-Ⅰα）和TAF-Ⅰβ，分别编码290个及277个氨基酸。两者只在氨基末端存在差异，羧基末端完全一致，共有的酸性尾由53个氨基酸组成，具有抑制乙酰转移酶、装配核小体、促进腺病毒DNA复制以及参与染色质转录的作用。与SET/ TAF-Ⅰα相比，SET/TAF-Ⅰβ具有如下特性：①表达更加广泛，如急性未分化白血病T细胞只表达SET/ TAF-Ⅰβ；在小鼠卵巢、睾丸和爪蟾卵中，SET/TAF-Ⅰβ为主要存在形式；②在不同组织细胞中SET/ TAF-Ⅰβ表达量相对恒定；③SET/TAF-Ⅰβ促进DNA复制、染色质转录及解聚的活性均明显高于SET/TAF-Ⅰα。因此，SET/TAF-Ⅰβ是SET蛋白发挥生物学活性的主要形式[8]。

SET蛋白的酸性羧基末端是其重要的功能域：①羧基末端具有染色体去凝集活性。SET蛋白和人小头脑基因（Microcephalin 1，MCPH1）蛋白的氨基端直接结合，两者共同作用使得染色体去凝集，确保有丝分裂过程中DNA准确分离，又在染色质组装后促进染色质模板转录[9]。②羧基末端的组蛋白乙酰转移酶（INHAT）结构域具有INHAT抑制活性，参与DNA的修复。在正常状态下，核内的SET蛋白通过羧基末端的INHAT结构域和编号Ku70/80的DNA修复核蛋白结合，阻碍该蛋白向DNA双链断裂点募集；而一旦DNA双链断裂，该核蛋白乙酰化而与SET分离并进一步募集到DNA断裂位点参与DNA修复[10]。因此，SET是DNA损伤应答的调节因子。敲除SET基因，能够增强类放射性药物作用下DNA的修复能力。

1.2SET蛋白的细胞内分布及磷酸化调节在正常的非磷酸化状态下，SET蛋白以二聚体的形式聚集于核中。Ser9位点磷酸化使SET二聚体解聚并在细胞质与细胞核中重新分布。在阿尔茨海默病（AD）、氧化应激、肿瘤发生等病理情况下，SET蛋白从核内转移至细胞质发挥作用。核转移因子α/β（importinα/β）与核定位信号（NLS）结合，形成SET/importin-α/ importin-β核转位复合物，介导SET蛋白入核。现已发现，SET蛋白的NLS有2种：①位于SET蛋白羧基端核小体装配蛋白区域（NAP）的168KRSSQTQNKASRKR181[11]。②位于SET蛋白氨基末端的6AKVSKK11。Ser9恰好位于氨基末端NLS的6AKVSKK11，该位点的磷酸化将干扰核转位复合物的形成，使SET蛋白积聚于胞质，为AD时SET蛋白胞质聚集的病理基础[12]。在AD，天冬酰胺肽链内切酶（AEP）选择性激活，使SET蛋白于N175处截断，同样促进SET蛋白核质转移。

SET蛋白为丝/苏氨酸激酶的底物，存在多个丝氨酸磷酸化位点。其中Ser9和Ser24位点可被蛋白激酶C（PKC）和酪蛋白激酶Ⅱ（CKⅡ）磷酸化，Ser9位点磷酸化后，SET的氨基末端片段（aa1～175）和羧基末端片段（aa176～277）与下游PP2A催化亚基c结合能力增强，提高其对PP2A活性的抑制，从而促进包括雄激素合成、AD相关微管蛋白（microtubule-associated protein，tau）磷酸化[12]及肿瘤细胞生长增殖等多种生物学过程。此外，SET蛋白羧基末端的酸性结构域和氨基末端的Val92也对其与PP2A结合至关重要。当SET蛋白的Ser171被蛋白激酶D2（PDK2）磷酸化后，SET对PP2A的抑制作用消失[11]。SET蛋白亦可被磷脂酰肌醇3激酶γ（PI3Kγ）磷酸化，参与心力衰竭（心衰）时心肌功能调节[13]。PI3Kγ属于PI3Ks家族成员，经G蛋白偶联受体激活，具有蛋白激酶及酯酶作用。心衰时PI3Kγ活性显著增高，PI3Kγ通过磷酸化SET蛋白的Ser9、Ser93位点，增强SET蛋白与PP2Ac的结合力，抑制PP2A活性，从而恢复雄激素受体β（ARβ）磷酸化水平使ARβ复敏，最终保护心肌功能。

2　SET蛋白的结合蛋白

蛋白质之间相互作用以及通过相互作用形成的蛋白复合物是细胞各种基本功能的主要完成者。SET蛋白与其他蛋白的相互作用，参与多种重要生命活动。

Vera等[14]用亲和层析法联合质谱分析，从小鼠肝脏中获得了36种与SET蛋白结合的蛋白质。进一步生物信息学分析显示，这些蛋白质的功能涉及蛋白代谢、糖代谢、信号传导、核酸转录及翻译过程。通过蛋白质印迹（Western blotting）及免疫共沉淀证实，SET蛋白与真核起始因子2α（eIF2α）、糖原磷酸酶活性形式（GP-B）及复合物多肽1-β（TCP1-β）在体内存在蛋白间的相互作用，并涉及如下功能：①TCP1-β作为伴侣蛋白，可防止新生多肽链发生错误折叠而聚合成非功能结构。SET蛋白与TCP1-β结合，帮助新生肽链形成正确折叠。②GP-B作为SET蛋白的结合蛋白质，参与调节糖分解，部分解释了肿瘤时异常糖代谢水平。③在转录起始阶段，起始因子eIF2调控甲硫氨酰转移核糖核酸与核糖体的结合，SET蛋白与eIF2结合，在特定情况下（如氧化应激，热休克，UV辐射或能量缺失）参与细胞内应激颗粒（stress granules）的形成。

继Vera之后，SET蛋白的许多结合蛋白质又陆续被发现和报道，其在细胞中发挥了不同生物学功能，总结如下：（1）与细胞增殖/凋亡调控相关。①小分子三磷酸鸟苷酶结合蛋白（Rac1）。其属于Ras相似物三磷酸鸟苷酶（RhoGTPases），是Ras超家族的成员，Rac1通过自身多变的羧基端结合于SET蛋白的NAP区域。在恶性细胞，胞质中的Rac1从复合体解聚后与磷酸化的SET蛋白结合并向质膜转移，激活下游激酶传导信号通路，进而促进肿瘤细胞增殖及损伤修复[11]。②p53。SET/TAF-Ⅰβ与p53结合并抑制其乙酰化，通过负性调节p53的活性，抑制p53靶基因的转录，从而阻碍应激状态下p53引起的细胞周期阻滞和细胞凋亡[15]。③Forkhead转录因子（FoxO1）。SET/TAF-Ⅰβ与FoxO1乙酰化位点结合，增强FoxO1转录活性，促进下游因子p21的转录，正向调节氧化应激下FoxO1介导的细胞凋亡[16]。（2）与雄激素生成调控相关。在垂体促性腺激素细胞，SET蛋白与促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）的66KRKK69和246RK247结合，激活GnRH-R下游环磷酸腺苷信号通路，促进促性腺激素细胞释放促性腺激素（Gn），后者促进性腺细胞合成雄激素[17]。（3）与染色质结构调控相关。①KRAB相关共抑制因子（KAP1）。SET蛋白与KAP1结合，募集KAP1和异染色质蛋白1（HP1）于染色质处，促进染色质凝集，抑制DNA末端切除、DNA损伤应答以及同源重组的DNA修复[18]。②组蛋白H1。H1是哺乳动物细胞核内的连接组蛋白，SET作为H1经典的伴侣蛋白，与H1结合后调节染色质的可塑性[19]。SET与酸性核磷蛋白32A（ANP32A）在核内组成复合体后与H1结合，掩盖了H1上乙酰转移酶p300/CBP和PCAF（p300/CBP关联因子）的结合位点，从而抑制组蛋白H1乙酰化，发挥了转录抑制作用。

通过以上信息可以看出，SET蛋白涉及生物功能的方方面面，其结合蛋白众多，无法一一列举。随着实验技术的提高，新的SET结合蛋白一定会被不断发现，随之而来的是对SET蛋白功能的进一步认识，并最终形成一个复杂的SET蛋白调节网络。

3　SET上游调节蛋白

3.1生理状态下SET上游调节蛋白正常生理条件下，多种促生长作用蛋白可以增加SET表达量。Gα12是异源三聚体G12蛋白的α亚基，在小鼠胚胎成纤维细胞系（NIH3T3）中，Gα12通过增加SET蛋白表达促进细胞增殖。环境因素对SET蛋白的表达同样具有调节作用。双酚A是一种环境内分泌干扰物，有弱雌激素样活性，可以抑制睾丸胆固醇合成酶3β羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）、CYP17A1及17β羟类固醇脱氢酶（17β-HSD）的活性[20]，其对雄激素合成的调节作用与SET蛋白相反。给产前ICR（Institute of Cancer Research）小鼠喂食双酚A，可使产后3周小鼠各个组织器官中的SET蛋白表达下降，尤以肾脏SET蛋白下降显著。由此推测，双酚A可能作为SET直接或间接的上游调节因子影响体内雄激素的合成[21]。这一推论，尚需更多的研究来证实。

在生理状态下，SET蛋白同样参与机体的免疫调节。当细胞被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）攻击时，SET蛋白被颗粒酶A切割而丧失活性，即颗粒酶A通过SET参与免疫调控。而在自然杀伤（NK）细胞，SET蛋白通过抑制PP2A增加颗粒酶B的表达，提升NK细胞抗体依赖性的细胞毒性作用，参与免疫应答[22]。

3.2病理状态下SET上游调节蛋白及其临床应用在白血病细胞增殖和克隆形成的过程中，酪氨酸激酶Jak2作为SET蛋白的上游调节蛋白持续高表达，通过促进原癌基因c-Myc表达，加快白血病进程。Samanta等[23]发现，对甲磺酸伊马替尼药物抵抗的慢性髓系白血病（CML）细胞，给予Jak2抑制剂，能够显著抑制SET蛋白表达而增加PP2A丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，同时抑制SHP1酪氨酸磷酸酶活性，引起白血病细胞凋亡并减少白血病细胞克隆形成，而正常的造血细胞不受影响，即在CML发病中Jak2是SET蛋白的上游调控因子。但是该结果并未在其他细胞系中得到证实。

在肿瘤病理进程中，SET蛋白高表达以促进肿瘤细胞的增殖、转移。将SET蛋白作为抗肿瘤药物靶向标记物以抑制SET蛋白表达，理论上可以在不增加患者病死率的同时发挥广谱的抗肿瘤作用。其共有的抗肿瘤机制为通过抑制SET蛋白，促进SET下游PP2A活性。PP2A作为经典肿瘤抑制因子，以多种方式抑制肿瘤进程：①可激活受体相互作用蛋白1激酶（RIPK1）通路诱导的肿瘤细胞凋亡；②负性调节包括丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（MAPK/ERK），PI3K/蛋白激酶B（Akt），核因子κB （NF-κB）以及Wnt在内的多条促细胞增殖的信号通路；③阻断SET的组蛋白乙酰转移酶抑制剂功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。现已发现多种抗肿瘤药物，均可通过与SET蛋白结合，阻断SET蛋白与PP2A的结合位点，最终发挥抗肿瘤作用[24]。需要注意的是，这部分SET上游调控蛋白同样属于SET结合蛋白，其通过与SET不同位点结合以抑制SET活性。因其对SET的上游调控作用为其临床抗肿瘤运用的基础，在此作为SET上游调节蛋白加以介绍。

3.2.1神经酰胺与芬戈莫德（FTY720）神经酰胺是SET蛋白的上游因子。SET蛋白与神经酰胺的结合具有结构特异性，并且与长碳链神经酰胺的结合能力更强，两者结合于SET蛋白7位螺旋结构的VIK207～209氨基酸残基，K209对两者结合至关重要[24]。当神经酰胺与组蛋白去乙酰化酶抑制剂——曲古抑菌素合用时，更可抑制卵巢癌与胰腺癌细胞的生长。现已证实，柔毛霉素、长春新碱及吉西他滨等抗肿瘤药均是通过神经酰胺发挥促肿瘤细胞凋亡作用[25]。

FTY720是合成的多球壳菌素鞘氨醇类似物，可以模拟神经酰胺与SET蛋白的K209及Y122的结合，抑制SET蛋白，恢复PP2A活性。FTY720已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗难治性多发性硬化症。近年研究发现，该药物通过SET蛋白路径激活PP2A通路，导致肿瘤细胞的程序化死亡，可以有效抑制肺癌及胃肠道基质肿瘤（GISTs）的细胞生长[26]。

3.2.2COG112和COG449载脂蛋白E（apoE）的受体结合区域决定了apoE具有抗炎特性并且可以抑制一氧化氮（NO）产生，由该区域衍生出的apoE模拟肽COG133，同样具有抗炎和神经保护功能，并可与SET蛋白羧基端aa177～277结合并抑制SET蛋白功能[27]。COG133与果蝇触角足蛋白传导域融合以增强COG133的生物活性，由此形成COG112，COG112二聚化形成COG449（也称为OP449）。COG449的肽段及apoE衍生部分均可与SET蛋白结合并抑制SET蛋白功能，进而增加PP2A活性。

COG112在动物实验中显示出良好的生物活性，毒性较小，在肿瘤细胞逃避自然免疫监控的情况下，COG112可以模仿CTL对肿瘤细胞产生应答，有望成为治疗人类肿瘤的新型药物。COG449作为COG112二聚化后的衍生药物，具有更强的生物活性。在T细胞淋巴瘤的动物实验中，COG449可以有效抑制SET超表达淋巴瘤细胞的生长，但对SET低表达的正常细胞没有影响[28]；在胰腺癌，COG449也被证实可以有效抑制肿瘤患者来源癌细胞的生长[29]，提示COG449具有潜在的抗肿瘤药物开发价值。

4　展望

SET蛋白结构及质核分布的研究已较为透彻，其过表达及胞质聚集常见于肿瘤发生、AD、高雄激素血症等多种病理状态。作为多任务蛋白，SET在细胞内与不同的蛋白结合形成蛋白复合物，参与调控DNA复制与转录、蛋白质合成和代谢等多种重要生物学过程。完善SET上下游蛋白调控网络，将有助于进一步阐明SET蛋白在生殖配子发生、激素合成及磷酸化tau蛋白形成中的作用，推动SET相关药物的临床运用。已有学者推测作为调节雄激素合成的关键因子，黄体生成激素（LH）可能通过EKR1/EKR2通路调控SET表达，并且证实了EKR1/EKR2不是SET蛋白的下游调节因子，但LH及EKR1/EKR2相关信号通路与SET蛋白的关系仍未有明确报道。回顾以往的研究可以发现，生理状态下SET基因的表观遗传学研究鲜有报道。SET/TAF-Ⅰβ作为其发挥生物学功能的主要形式，以基因启动子序列分析为基础的转录因子调控研究意义重大，但少有报道；SET上游调节通路亦不清楚，这些研究成果对AD及肿瘤的治疗有指导性作用，将成为今后对SET进行深入研究的方向。

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[本文编辑秦娟]

SET Expression was Regulated by the SET-related Proteins

XU Si-liang，ZHU Qian，LIU Jia-yin，CUI Yu-

gui.
Center of Clinical Reproductive Medicine，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China
Corresponding author：CUI Yu-gui，E-mail：cuiygnj@njmu.edu.cn

【Abstract】Set was firstly described as a part of the set -can fusion gene associated with acute undifferentiated leukemia in 1992. The Set protein (SET) expressed widely in human tissues is a multifunctional protein in regulating DNA replication, nucleosome assembly, histone modification, gene transcription and cell apoptosis. It participates in the regulation of testosterone biosynthesis by inhibiting PP2A activity and further activating the lyase activity of P450c17 in those steroidogenetic cells in gonadal system and adrenal gland. Phosphorylation of ser causes cytoplasmic detention of SET which aggravates the protein-protein interaction and then triggers Alzheimer′s disease（AD）pathogenesis and oncogenesis. The SET-binding proteins refer to many major functional groups like metabolism, signal transduction, transcription and translation. Study on the SET-binding proteins revealed new SET functions. Many kinds of bioactive tumor suppressors inhibit SET activation by binding PP2A and activating PP2A function. SET suppressor could be a beneficial approach to prevent cancer growth and metastasis, including prostate cancer, lung cancer and so on. This review will focus on the structure, phosphorylation regulation, regulatory proteins and binding proteins of SET, and summarize the potential antineoplastic drugs targeted on SET.

【Keywords】Oxidative phosphorylation；Drug interactions；Tumor markers，biological；SET

基金项目：国家自然科学基金（81370754，81070465），973项目（2012 CB944703），江苏省卫生妇幼保健重点学科（FXK201221）

作者单位：210029南京医科大学第一附属医院生殖医学科

通信作者：崔毓桂，E-mail：cuiygnj@njmu.edu.cn

收稿日期：（2015-09-23）