乳腺癌影像学现状及其与ER、PR、c-erbB-2表达的相关性研究进展

曹洁莹，陈卫华

(1．南昌大学研究生院医学部，江西　南昌　330003; 2．赣南医学院第一附属医院影像科，江西　赣州　341000)



乳腺癌影像学现状及其与ER、PR、c-erbB-2表达的相关性研究进展

曹洁莹1．2，陈卫华2

(1．南昌大学研究生院医学部，江西南昌330003; 2．赣南医学院第一附属医院影像科，江西赣州341000)

摘要:乳腺癌是严重危害广大女性身心健康的恶性肿瘤之一，目前，乳腺癌的检出和诊断主要基于影像观察。在评估乳腺癌内分泌治疗敏感性以及疾病的预后方面，雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人表皮生长因子受体-2(c-erbB-2)是最为广泛应用的分子标记物。本文对医学影像学在乳腺癌诊断中的运用及评估乳腺癌内分泌治疗的常用临床分子标记物进行了综述。

关键词:乳腺癌;影像学; ER; PR; c-erbB-2

乳腺癌是严重危害广大女性身心健康的恶性肿瘤之一，其发病呈现年轻化、低龄化且逐年增加的趋势。由于缺乏有效的一级预防，早期发现并及时采取早期综合治疗对于乳腺癌患者具有举足轻重的作用。目前，乳腺癌的检出和诊断主要基于影像观察;现代影像学技术的不断发展和进步，也在乳腺癌早期诊断、基因导入治疗和疗效监测评估中显得至关重要。为了能够有效运用影像学方法对乳腺癌患者进行早期诊断及对临床预后进行评估，从分子、细胞及基因水平研究乳腺癌的临床影像学表征是一个必然趋势，也是重中之重。目前运用于乳腺癌观察的影像学方法包括乳腺钼靶X线摄影、乳腺CT检查、乳腺超声成像检查、乳腺MRI检查及放射性核素显像;在评估乳腺癌内分泌治疗敏感性以及疾病的预后方面，雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人表皮生长因子受体-2(c-erbB-2)是最为广泛应用的分子标记物。在本文中，将对医学影像学在乳腺癌诊断中的运用及评估乳腺癌内分泌治疗的常用临床分子标记物进行综述。

1　乳腺癌医学影像学诊断现状

1．1乳腺钼靶X线摄影乳腺钼靶指运用低能量X线(20～30 KV)软组织摄影对乳腺进行成像，是乳腺疾病诊断中最具价值的影像学检查方法之一;其操作简单、方便，易于掌握，诊断结果迅速准确，检查费用相对低廉，且不易受主观因素影响，诊断敏感性约为71%～96%［1］。由于在显示乳腺癌早期微小钙化灶方面的独特优势，在影像学技术不断进步的今天，乳腺钼靶X线摄影仍是乳腺癌诊断和筛查的首选方法。有国外学者［2－3］用一组Meta分析证实，乳腺钼靶的早期应用不仅可以大大提高乳腺癌检出率，而且大大降低了患者死亡率。乳腺的微小钙化与针状变化，都可通过获取的图像快速准确传递［4］。乳腺钼靶检查无创伤性，对患者而言，容易接受且简便易行，特别是这种检查技术可以完整保存病患图像信息，方便医生通过治疗前后的直接比较，对病情进展及预后进行评估。

乳腺肿瘤最常见的X线表现征象是肿块影，除了肿块影以外，还常伴随周围组织浸润征象，如边缘呈放射样的“毛刺征”及“尖角征”等。除了能够发现异常的软组织肿块影，乳腺钼靶X线摄影最大的优势在于能够发现细微钙化灶。细微钙化灶是乳腺癌最重要的钼靶诊断依据:乳腺的钙化形态多种多样，除了簇状钙化以外，还有细线样、分支状钙化以及营养不良性钙化等;良性钙化一般颗粒较粗大而恶性钙化一般呈细小砂粒状且多沿乳腺导管密集分布，因此大量集中的微小钙化常提示相应节段导管内的乳腺癌病变［5］。早期乳腺癌常常由于无成形肿块影、仅局部增厚或无触诊异常而漏检，这时其唯一征象可能就是可通过乳腺钼靶观察到的成堆细小砂粒样钙化灶。在临床实践中，达到5个·cm－2的簇样微小钙化密度即可提示乳腺癌［6］。乳腺钼靶X线摄影作为一种重要筛查手段仍存在一定的局限性:例如由于密度差不够，对于致密型乳腺的显示效果欠佳，不能非常完整地表现出致密腺体的变化，导致病灶难以被观察到而漏诊或误诊;部分临床触诊阳性的肿块也可因其贴近胸壁、位置较深等原因，目前的技术手段难以摄入而出现漏诊情况。

1．2乳腺CT检查与乳腺钼靶相比，乳腺CT检查具有较高的空间分辨率和密度分辨率，能消除重叠干扰，使解剖结构显示更清晰;同时它定位准确，可以通过切换成像角度，改变窗宽、窗位来观察病灶与周围组织关系。平扫时乳腺癌多数表现为圆形、卵圆形、分叶状或不规则的实性软组织肿块影，密度增高且不均匀，周围呈“毛刺征”，临近局部皮肤增厚，皮下脂肪层分界不清。CT对乳腺病变不仅可做形态学观察，还能通过诸如灌注成像这样对肿瘤进行动态功能性的观察。再如，增强CT扫描不仅能准确显示病变的位置和范围，对于肿瘤的血流供应分布特点亦能较好显示，还能正确评价腋窝淋巴结转移和引流的情况，观察肿瘤侵犯胸壁、肺脏和纵隔的情况。

CT检查技术具有很多优点，增强CT扫描可以清晰显示乳腺局部的解剖结构，能够全面细致地显示乳腺癌肿块血流供应的分布特点，使医生能够更加全面地对乳腺局部解剖结构、癌症细胞的分布及其影响进行分析。还能较好地观察致密型乳腺内的病灶，使致密型乳腺癌的检出率明显增高。但是CT检查的X线辐射剂量大，由于电压高、穿透力强及受部分容积效应影响，常无法显示早期微小钙化灶，所以一般不作为首选检查方法［7］。同时CT检查对设备要求较高，价格昂贵，操作过程复杂，而且可能发生对比剂过敏。正是由于这些局限性的存在，CT检查技术只能在特殊情况下使用，而不宜作为乳腺疾病检查的常规手段。

1．3乳腺超声成像检查随着超声显像技术的不断进步，超声诊断乳腺疾病的应用越来越广泛，诊断与鉴别诊断的准确率也大大提升。尤其是计算机辅助自动全乳腺超声的出现，使乳腺癌诊断的准确率有了质的飞跃［8］。乳腺超声新技术包括:二维灰阶超声、彩色多普勒超声、彩色多普勒能力图及多普勒频谱超声、超声造影、三维超声、超声弹性成像、超声光散射成像等技术。典型的乳腺癌声像图表现为: (1)癌肿的形态不规则，边缘不光整呈毛刺状改变，一般没有包膜形成; (2)肿瘤多呈实性低回声表现，中央有液化坏死时可见无回声暗区; (3)内部多呈不均质表现，有微小钙化声影; (4)肿块后方回声衰减。血流显像特征为:粗细不一的血流信号，病灶周围末端血流呈扭曲的条状、棒状，向中心伸展逐渐变细，血流丰富者可形成交叉的网状结构［9］。

乳腺超声检查主要优点有: (1)便捷、价格相对低廉; (2)安全无创、无辐射; (3)对于肿物的囊、实性鉴别较乳腺钼靶及CT有明显优势，还可对病灶内部的血流情况较好显示; (4)可多断面，定位效果好，常备应用于临床穿刺活检及手术定位; (5)可以逐层显示乳腺的解剖结构，对于致密型乳腺癌的检出较乳腺钼靶有明显优势; (6)对于腋窝及锁骨上肿大的淋巴结的探查较好。作为乳腺疾病的常规诊断和筛查方法之一，超声诊断乳腺癌也有其局限性。例如超声对于腺体内的微小钙化显示率较低，对于直径＜1 cm的肿物往往容易遗漏并难以定性，同时其主观因素影响较大，诊断的准确性很大程度取决于超声科检查医生的经验，且超声图像不能前后对比等等。因此，乳腺超声和钼靶X线摄影常被认为是乳腺疾病诊断的黄金组合，可以起到互为补充的作用［10］。

1．4乳腺MRI检查新世纪以来，医学影像学在乳腺疾病中的应用又实现了新的飞跃，其中以乳腺MRI及PET-CT最为重要。乳腺癌MRI表现为:癌肿的边缘不光整呈毛刺状改变，形态不规则呈星芒状或蟹足样，与临近组织分界不清。肿瘤内部信号多混杂，周围组织可有轻微水肿，T1W1为低信号，T2W1为高信号，注射造影剂后，病灶呈中等程度以上强化明显，多表现为快进快出型，即造影剂注入3 min内信号强度达峰值且消失10%以上［11］。

作为最新的乳腺疾病检查手段，MRI检查具有良好的软组织分辨力，对淋巴结的评价也优于传统X线，对于致密型乳腺癌的检出以及乳腺癌根治术后局部复发情况或成形术后有无癌瘤残存的观察方面具有绝对优势。同时它无创、无放射性，可以实现多平面、多参数成像检查的目标，对乳腺癌检查的敏感度可达到97．4%，适用于乳腺癌高危人群普查［9］。同时它可以准确评估肿瘤病灶范围，对患者手术方法的选择及放化疗疗效进行评价，因此可以作为对高危患者检查的首选技术［12］。MRI检查的局限性主要是:对微小钙化显示不直观。部分良、恶性病变的MRI表现上存在一定重叠。同时MRI设备复杂，检查费用相对昂贵，影像易受呼吸、心脏搏动伪影的影响。但是随着医学技术不断发展，以及像MRS、DWI及PWI等一些MRI检查新技术在乳腺癌的诊断和检查中开始被广泛应用，乳腺MRI在乳腺癌的诊断中将扮演越来越重要的角色［13］。

1．5放射性核素显像目前，乳腺的放射性核素显象主要包括99TCM-MIBI显像及乳腺PET/PET-CT。该检查方法利用不同组织对放射性示踪剂的摄取能力不同，实现对组织代谢及功能的差异性显示。肿瘤组织较其他组织对示踪剂的摄取能力明显增强，因此早期癌多呈现均一性的放射性浓聚，当肿瘤呈中央示踪剂减低而周边放射性浓聚时，则提示中央有液化、坏死。纵膈或腋窝区出现放射性浓聚高度提示淋巴结转移［9］。

99TCM-MIBI显像的优点是乳腺腺体致密度对其影响极小［14］。缺点在于受细胞数多少及血供丰富与否影响较大，因此虽然它可以检出最小直径5 mm以下的肿物，但存在一定的假阴性率，尤其是肿物直径在1 cm以下时。

PET检查技术的中文全称为正电子发射断层显像术。作为当今核医学最先进的技术，其在分子影像学中占据重要地位，特别是经过近年来不断的发展完善，目前已成为诊断恶性肿瘤的最有效方法。PET显像主要用于组织器官的代谢显像，通过放射性示踪剂检测肿瘤细胞的新陈代谢，从功能代谢水平上对乳腺癌进行精确诊断。PET常用的示踪剂是18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)。由于肿瘤细胞较周围其他组织对FDG的摄取能力明显增强，放射性浓聚不但可以反映原发灶的部位、大小及其恶性程度高低，还可准确测定乳腺癌淋巴结转移及其它部位的转移灶;但是PET缺乏解剖定位，给临床带来了很大的不便，PET-CT则弥补了这一缺点。PET-CT不但形态学定位更为精确，而且能为PET的衰减矫正提供图谱，从而对乳腺癌的评估更为准确。PET检查技术也存在一定缺陷，比如对直径较小的病变检出率低，对乳腺肿块的良、恶性的鉴别也存在一定局限性，由于受控于空间分辨率，PET对微小的转移灶及早期的淋巴结浸润显示欠佳［15］。而且PET-CT全身辐射剂量较大，且对检查患者要求较高，同时它的检查费用昂贵，故难以作为首选检查适用于乳腺癌的普查及筛查。

综上所述，影像学检查在乳腺癌的诊断中具有重要作用。每种方法都各有优缺点。怎样发挥各自最大的优势，而又使各自的局限性降至最低或者消除以达到最大的诊治效果，还需要临床医生在临床实践中的不断摸索。

2　乳腺癌中激素受体与人表皮生长因子受体-2　的表达

2．1雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在对甾体类激素受体的研究中，ER、PR最具代表性。乳腺是多种内分泌激素的靶器官，也是性激素依赖器官，正常乳腺组织的生长、发育和细胞的增殖均受雌、孕激素的调控。以癌细胞是否保留ER和PR为标准，乳腺癌分为激素依赖性乳腺癌和非激素依赖性乳腺癌。前者因其癌细胞的生长和增殖受内分泌调控较好，预后相对较好，后者则因内分泌无法调控癌细胞的生长和增殖，预后较差。有研究亦表明，ER、PR在肿瘤组织中的表达在乳腺癌的发生、发展过程中起着决定性的作用［16］，因此乳腺癌细胞是否保留ER与PR就成为其能否进行内分泌治疗的重要理论基础及前提条件。在另一方面，ER和PR是在分化细胞中发挥作用的受体;二者阳性表达的乳腺癌一般分化程度较高，病程发展较慢，癌细胞增殖能力较低，且发生浸润、侵袭和复发的概率较低，患者对内分泌治疗敏感，生存率高，预后较好;而二者均阴性表达时，则情况正好相反［17］。

2．2人表皮生长因子受体-2(c-erbB-2)人表皮生长因子受体-2(c-erbB-2)属原癌基因。研究表明，在乳腺癌ER表达阳性的患者中仍有近四成对内分泌治疗效果不佳，因此c-erbB-2被认为与肿瘤的发生及预后有密切关系［18］。c-erbB-2是一类在上皮组织广泛表达的酪氨酸激酶，其激活可促进细胞增殖［19］;它在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌中的高表达率约为20%～40%［20］。c-erbB-2高表达提示瘤组织高分级、晚分期、淋巴结转移与肿瘤细胞高增殖力，强侵袭力及不佳的内分泌治疗与预后效果，因此可以认为c-erbB-2癌基因表达可以独立预示乳腺癌的预后情况［21］。2003年NCCN(National Comprehensive Cancer Net work)乳腺癌诊治规约上已明确指出，对原发性侵润性乳腺癌进行组织病理学检查时，HER-2/nell的检测结果可用于相关药物的使用和预后评估，并可直接指导临床治疗及预后评价［22］。

2．3 ER、PR与c-erbB-2表达的关系内分泌治疗对乳腺癌的治疗的有效率与ER、PR与c-erbB-2的表达情况有显著的相关性:对ER(+ ) PR(+ )患者，有效率为71%～80%;对ER(－) PR(+ )或ER (+ ) PR(－)患者，有效率分别为53%或55%～60%;对ER(－) PR(－)患者，有效率仅为9%［23］;又有文献报道［24］c-erbB-2(+ )，内分泌治疗不敏感。对ER(+ ) c-erbB-2(－)患者，有效率为48%;对ER(+ ) c-erbB-2(+ )患者，有效率降为20%;对ER(－) c-erbB-2(－)患者，有效率为27%;对ER(－) c-erbB-2(+ )患者，有效率降为0［24］。诸多研究结果进一步表明，c-erbB-2阳性表达与腋淋巴结癌转移无相关性(P＞0．05)，与临床分期、病理组织类型有显著相关性(P＜0．01)，ER、PR与c-erbB-2三者表达之间有显著的相关性(P＜0．01)。贺清波等［25］研究测定210例乳腺癌患者的ER，PR，c-erbB-2的表达水平，也说明三者呈显著的负相关(P＜0．01)，其结果与Piffanelli［26］报道一致，这证实三者是判断乳腺癌预后，指导内分泌治疗的有效指标。

3　乳腺癌ER、PR、c-erbB-2　的表达与影像学表征

当前，对乳腺癌生物学特性及内分泌治疗的研究热点就在于类固醇激素受体。又有研究表明［27］，乳腺X线密度与发生乳腺癌的危险性呈正相关。通过对165例乳腺癌患者术前乳腺X线摄影与激素受体表达的对应性观察状态，Paradiso等［28］发现乳腺X线密度与乳腺癌的某些细胞学特征(如受体表达)有关。Paradiso等［29］又进一步观察乳腺癌的X线形态学表现，发现ER与PR的阳性率与肿瘤组织的影像学表征具有相关性，例如ER阳性表达更常见于边缘不规则的肿瘤，而PR阳性表达更多见于有细小砂砾样钙化的肿瘤，提示乳腺癌的X线形态学表现在临床应用中可能有进一步的价值［29］。

人表皮生长因子受体-2(c-erbB-2)在乳腺癌中的高表达约20%～30%，其高表达与细胞增殖密切相关［30］。Evans等［31］发现在126例乳腺导管原位癌(ductai carcinoma in situ，DCIS)中，c-erbB-2与病灶的X线表现存在显著差异性; c-erbB-2(－)时，X线表现大多无钙化，c-erbB-2(+ )时，常可见到导管状、棒状或腺泡状钙化［31］，这表明，DCIS的影像学表征与c-erbB-2的表达状态之间有一定相关性。

当前，科学技术不断发展进步，影像学已经迈进分子时代，尤其是分子核医学的迅速发展提供了一个全新的平台，肿瘤受体显像在肿瘤的诊断与检测方面应用最为广泛。放射性核素标记的雌激素类似物已用于人类乳腺肿瘤检测，可以评估肿瘤雌激素受体状态，并监测响应抗雌激素治疗。分子生物学和分子免疫学的进步，推动了基因治疗的发展，在肿瘤的综合治疗中发挥着越来越重要的作用。现代影像学技术的不断发展和进步，也将在疾病诊断、基因导入治疗和疗效监测评估方面发挥更为积极的作用。

参考文献:

［1］Smith RA，Kerlikowske K，Miglioretti DL，et al．Clinical decisions．Mammography screening for breast canner［J］．N Eegl J Med，2012，367: e31．

［2］Islam SR，Aziz SM．Mammography in the most effective method of breast cancer screening［J］．Mymensingh Med J，2012，21: 366－371．

［3］Autier P，Boniol M．Breast cancer screening: evidence of benefit depends on the method used［J］．BMC Med，2012，10: 163．

［4］祝洪福．CR乳腺钼靶表现对乳腺癌的诊断价值［J］．安徽医药，2008，12(8) : 98－100．

［5］Lai K C，Slanetz PJ，Eisenberg RL．Linear breast calcifications［J］．AJR Am J Roentgenol，2012，199: W151－157．

［6］王宇红．乳腺癌的影像学诊断［J］．医学理论与实践，2011，24(4) : 396－398．

［7］朱明霞，罗天友，欧阳羽，等．64层螺旋CT灌注成像在乳腺疾病中的初步应用［J］．放射学实践，2008，23 (2) : 141－145．

［8］Kelly KM，Dean J，Comulada WS，et al．Breast cancerdetection using automated whole breast ultrasound and mammography in radiographically dense breasts［J］．Eur radiol，2010，20(11) : 2557－2564．

［9］齐晨晖，陈方满．乳腺癌影像学检查现状［J］．医学综述，2008，14(2) : 627－629．

［10］周纯武，李静．乳腺影像诊断的现状、问题与未来［J］．中华放射学杂志，2011，45(12) : 1093－1095．

［11］王玲，张炽敏．乳腺肿瘤的影像学诊断进展［J］．国外医学．放射医学核医学分册，2005，29(2) : 93－96．

［12］杨秋红，孙一兵．乳腺癌的影像学诊断及进展［J］．安徽医药，2005，9(6) : 33－35．

［13］李桢，郑晓风．影像学检查在乳腺癌诊断中的应用价值［J］．中国现代医药，2014，16(6) : 104－108．

［14］Harlow SP．Is preoperative lymphoscintigraphr，needed for sentineinode proccdures in breast cancer［J］．Ann Surg Oncol，2005，12(7) : 515－516．

［15］Groheux D，Espié M，Giacchetti S，et al．Performance of FDG PET/CT in the clinical Management of Breast Cancer［J］．Radiology，2013，266: 388－405．

［16］Horwitz KB，Tung L，Takimoto GS，et al．Novel mechanisms of antiprogetin action［J］．Acta Uncoil，1996，35: 29－31．

［17］Speirs V，Keri MJ．Prognostic significance of estrogen receptor beta in breast cancer［J］．Br J Surg，2000，87 (4) : 405－409．

［18］陈允硕，王键，徐锋，等．乳腺癌雌、孕激索受体表达与细胞增殖［J］．中国肿瘤临床，2000，27(9) :645－648．

［19］Placido SD，Carlomagno C，Laurentiis MD，et al．cerbB-2 express predicts tamoxifen efficacy in breast cancer patients［J］．Breast Cancer Rest reat，1998，52(1) :55－64．

［20］Hayes DF，Yamauchi H，Broadwater G，et al．Circulating HER-2/erbB-2/c-neu(HER-2) extracellular domain as a prognostic factor in patients with metastatic breast cancer: Cancer and Leuke mia Group B Study 8662［J］．Clin Cancer Res，2001，7(9) : 2703－2711．

［21］Tanner M，Jarvinen P，Isola J．Amplification of HER-2/neu and topoisomerase IIalpha In primary and metastatic breast cancer［J］．Cancer Res，2001，61(14) :5345－5348．

［22］Cooke T，Reeves J，Lanigan A，et al．Her-2 as a prognostic and predictive marker for breast cancer［J］．Ann Oncol，2001，12(Suppll) : S23－828．

［23］中华人民共和国卫生部医政司．中国常见恶性肿瘤整治规范(乳腺分册)［M］．北京:北京医科大学/中国协和医科大学联合出版社，1998: 22．

［24］Ravdin PM，Chamness GC．The c-erbB-2 proto-oncogene as a prognostic and predictive marker in breast cancer: a paradigm for the development of other macromolecular markers-a review［J］．Gene，1995，159(1) : 19－27．

［25］贺清波，丁洁，王玉臻．乳腺癌雌、孕激素受体与Cerb B2基因表达及相关分析［J］．陕西肿瘤医学，2002，10 (3) : 168－170．

［26］Piffanelli A，Dittadi R，Catozzi L，et al．Determination of c-erbB-2 protein in breast cancer tissues by different methods．Relationships with other biological parameters ［J］．Breast cancer Restreast，1996，37(3) : 267－276．

［27］Huo Z，Giger ML，Wolverton DE，et al．Computerized analysis of mamographic parenchymal patterns for breast cancer risk assessment: feature selection［J］．Med Phys，2000，27(1) : 4－12．

［28］Paradiso A，Ventrella V，Farchi G，et al．Mammographie aspect，cell kinetics and hormone Receptor status of operable breast cancer［J］．Oncology，1993，50(2) :104－109．

［29］Paradiso A，Mangia A，Barletta A，et al．Mammography and morphobiologic characteristics of human breast cancer［J］．Tumori，1993，79(6) : 422－426．

［30］Cooke T，Reeves J，Lanigan A，et al．The value of the humanepidermal growth receptor-2(HER-2) as a prognostic marker［J］．Eur J Cancer，2001，37(1) : 3－10．

［31］Evans AJ，Pinder SE，Ellis IO，et al．Correlations between the mammographic features of ductal carcinoma in situ(DCIS) and C-erbB-2 oncogene expression［J］．Clin Radiol，1994，49(8) : 559－562．

(收稿日期:2015－09－02 ) (责任编辑:敖慧斌)

DOI:10．3969/j．issn．1001－5779．2016．01．057

中图分类号:R737．9

文献标志码:A

文章编号:1001－5779(2016) 01－0162－05