粪菌移植疗法在炎症性肠病中的研究现状

祝青青　靖大道



·综述·

粪菌移植疗法在炎症性肠病中的研究现状

祝青青靖大道

粪菌移植(FMT)是将健康个体的粪便处理成混悬液，输注到患者胃肠道内，重建肠道菌群的一种治疗方法。众多研究显示炎症性肠病(IBD)的发生发展与肠道菌群失衡有一定关系，学者们开展了一系列实验及临床研究，以探讨通过粪菌移植重建肠道菌群对IBD的临床症状缓解，以及病程、预后等的影响。此文就FMT的发展及其应用于IBD的现状、可能机制、现存问题及发展前景等作一综述。

粪菌移植；艰难梭菌感染；炎症性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩病

粪菌移植(FMT)又称粪便移植、粪菌治疗和肠菌移植，是指将健康个体的粪便处理成混悬液，输注到患者消化道内，重建肠道菌群，以恢复肠道功能的一种治疗方法。FMT因治疗艰难梭菌感染(CDI)的疗效显著而备受关注，近年来也应用于在其他肠道及肠道外疾病，如炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、慢性便秘、慢性疲劳综合征、肥胖、代谢综合征、抑郁症等。IBD是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，其病因和发病机制尚不明确。研究表明IBD易感人群的肠道菌群失衡，细菌及其产物可能引起肠黏膜的免疫功能失调，从而引发肠道炎性反应[1-4]，有不少学者将粪菌移植疗法应用于IBD。本文就FMT的发展及其应用于IBD的现状、可能机制、现存问题及发展前景等作一综述。

1　粪菌移植疗法的发展

中国东晋时期(公元317～420年)，葛洪著《肘后备急方》记载用新鲜粪汁或发酵粪水治病：“饮粪汁一升，即活”[5]；明代李时珍著《本草纲目》中记载了20多种用人粪治病的方法；1958年Eiseman等[6]对4例严重伪膜性肠炎患者实施了FMT，其中3例垂危患者在数天内康复出院，该报道当时未引起重视，直到1978年CDI被认为是腹泻和伪膜性肠炎的主要原因后，FMT逐渐成为研究热点。

近年来，FMT的应用逐渐增多。美国胃肠病学会、欧洲临床微生物学和传染病协会分别于2013年、2014年将FMT列入治疗复发性艰难梭菌感染(RCDI)的临床指南[7-8]。近年来的系统回顾研究及荟萃分析显示，FMT对RCDI的治愈率达90%以上[9-10]。2015年的随机对照临床研究显示，85%RCDI患者通过FMT治疗达到临床缓解[11]。此外，FMT在免疫缺陷患者和老年患者的RCDI的治疗中同样有效[12-13]。FMT因治疗RCDI疗效显著，又逐渐被应用于其他疾病，如IBD、肠易激综合征、慢性便秘、慢性疲劳综合征、肥胖、代谢综合征、抑郁症等。

2　FMT在IBD中的应用现状

IBD的病因和发病机制仍不明确，越来越多研究认为肠道菌群在IBD发病中起着重要的作用。有学者提出通过调控肠道微生物来改善和治疗IBD，但是目前粪菌移植的应用仍有较多局限性[14]。

2.1FMT在UC中的应用

1989年Bennet等[15]首次使用FMT治疗1例UC患者，该患者成功达到持续临床缓解。其后FMT被应用于各种类型的UC患者，不同研究中UC患者对FMT的反应有差异。Cui等[16]采用阶梯疗法对16例激素依赖型UC患者行FMT治疗，结果57.1%患者临床症状能改善，28.6%患者可获临床缓解，该研究认为FMT有望成为激素依赖型UC的一种治疗方法。而Kump等[17]将FMT应用于6例慢性持续型UC患者，FMT后最初2周内所有患者的临床症状均有短期改善，但无患者获临床缓解。Rossen等[18]对FMT的应用研究进行了系统性回顾分析，其中应用于UC并记录临床缓解率的研究只有3项，最终得出的UC临床缓解率相差较大，介于0～68%。FMT用于治疗UC的临床对照试验不多，其结果也不同。Rossen等[19]对50例轻、中度活动性UC患者实施经鼻肠管分别输注健康供者和患者自身的粪菌液，每3周1次，由于与预期结果相差较大，数据监测与安全委员会(DSMB)在第12周时终止该实验；结果分析显示实验组临床缓解率为30.4%(7/23)，对照组为20.0%(5/25)，两组间差异无统计学意义。Moayyedi等[20]的试验对象是活动性UC患者，经灌肠分别输注健康供者粪液和水，该试验同样也因与预期结果相差较大而被DSMB终止；最后数据分析显示实验组临床缓解率为24%(9/38)，对照组仅为5%(2/37)，两组间差异有统计学意义。

2.2FMT在CD中的应用

FMT应用于CD的案例较少。Zhang等[21]用FMT治疗1例重度CD患者，结果患者的临床症状、影像学检查均明显改善，CD活动指数(CDAI)评分由537分降至62分。Colman等[22]的系统性回顾评价共纳入18项研究，分析结果显示FMT治疗CD的临床缓解率为60.5%(95%CI：28.4%～85.6%)，认为FMT是安全的，但CD治疗中的临床疗效相差较大，需要更多的随机对照研究验证。Rossen等[18]的系统性回顾分析发现，纳入的4例CD患者经FMT治疗后无明显缓解。Cui等[23]对30例难治性CD患者行FMT治疗，随访1个月时76.7%患者达临床缓解，随访15个月时患者的体质量均有所增加。

2.3FMT在IBD治疗中的疗效分析

总体上，FMT应用于IBD的疗效不如应用于CDI。不同于CDI，IBD是一种由基因、免疫、环境和微生物等多种因素相互作用引起的疾病，菌群失调是其特征之一，但对于菌群失调与肠道炎性反应进程的关系，目前尚不明确[24]。不同临床试验的疗效相差较大，这可能是由于患者个体情况、疾病严重程度、病变部位、FMT供者、输注路径、输注剂量等多种因素的差异，有学者认为供者的粪菌种类丰度决定了FMT治疗IBD的成功率[25]。其他因素对疗效的影响程度还需进一步明确。

IBD患者经FMT治疗后，肠道菌群多样性增加，且菌群种类趋同于供者[19-20,26]，但一段时间后IBD患者的肠道菌群又会恢复到治疗前状态，因此对于IBD的治疗，可能需要反复多次进行FMT[27]，具体疗程和间隔时间需要进一步临床试验探讨。

3　FMT治疗IBD的可能机制

IBD的发病是多种因素共同作用的结果，包括遗传因素、环境因素、肠道菌群和免疫反应等，细胞因子、炎性递质、自由基和神经内分泌肽等因素也有参与，构成肠黏膜炎性反应和肠动力紊乱。目前研究显示肠道菌群参与IBD的发生，IBD易感人群的肠道菌群失衡，细菌及其产物可能引起肠黏膜的免疫功能失调，从而引发肠道炎性反应。因此，FMT治疗IBD的主要机制可能有以下几个方面。

3.1重建肠道微生态平衡

IBD患者肠道微生物的种类数仅为健康个体的3/4，肠道内厚壁菌门(尤其是梭状芽孢杆菌ⅪⅤa和Ⅳ簇、双歧杆菌、乳酸杆菌)、拟杆菌门减少，变形菌门和放线菌门增多；在种属水平证实，肠道炎性反应的发生与一些致病菌(如黏膜侵袭性大肠杆菌、副结核分枝杆菌、沙门菌属等)数量增加及益生菌(如乳酸杆菌、双歧杆菌等)数量减少有关[28]。将经过筛查后健康供者的粪菌液移植入IBD患者后，肠道菌群的多样性增加且肠道菌群的种类分布趋同于健康供者，推测IBD患者临床症状的缓解可能与恢复肠道微生态平衡有关。

3.2恢复机体免疫功能

调节性T细胞(Treg细胞)在维持肠道免疫稳态中发挥了重要的作用，有研究表明脆弱拟杆菌和梭状芽孢杆菌ⅪⅤa和Ⅳ簇可促进Treg细胞高表达，减轻肠道炎性反应，而乳酸杆菌和双歧杆菌可通过调节核因子-κB(NF-κB)信号通路来减轻黏膜炎性反应[1,4]。近年来研究也发现，肠道细菌的发酵产物短链脂肪酸(SCFA)能调节Treg细胞的数量[3]。此外，Th17细胞能预防肠道感染，而肠道内的分段丝状细菌(SFB)能诱导Th17细胞的产生[2]。通过FMT可增加IBD患者体内的益生菌，提高肠道免疫功能，缓解临床症状。

4　FMT应用于IBD存在的问题

4.1操作规范问题

FMT取供者新鲜粪便并进行处理，其中供者筛查是极重要的一步。供者和受者做好移植前准备后，制备好的粪菌液可经鼻饲管、鼻肠管、胃镜、结肠镜、灌肠等路径输注到患者消化道内。

2011年来自各国不同领域的专家成立了FMT工作组，并就操作过程制定了一份指南，用于指导FMT治疗RCDI[29]，但该指南缺乏循证基础。目前关于FMT的报道多为单个或系列病例报告，还需要更多大样本、设计科学、前瞻性长期随访试验来规范FMT的适应证、供者的选择和筛查、粪便处理方法、输注路径和剂量、供者和受者的术前准备等问题[30]。

4.2安全问题

常见的FMT不良反应主要有腹部不适、腹胀、腹泻、便秘、发热等，多在2 d内缓解，其他不良反应多与粪菌输注路径有关[30]。目前来看FMT相对安全，但长期随访数据不足，需警惕FMT的潜在风险。Ridaura等[31]将肥胖女性的粪便移入低脂小鼠体内，发现小鼠体质量及体质量指数(BMI)明显增加。CDI患者经FMT治愈后也出现超重，考虑可能与超重的粪菌供者有关[32]。有关FMT与肥胖之间的潜在风险需要进一步研究和监测，此外也要警惕其他疾病的潜在移植风险，如精神疾病、免疫性疾病。

4.3接受性问题

FMT治疗RCDI虽然疗效显著，但对于患者和临床医生，粪菌液的感官缺陷一定程度上限制了其广泛应用。Brandt等[33]的调查显示，97%RCDI患者愿意接受FMT，且53%患者愿意将FMT作为治疗的首选。若粪菌以胶囊形式摄入或主治医生推荐FMT，则更多的患者愿意接受FMT[34]。Youngster等[35]开发了冷冻的口服粪菌胶囊，用于RCDI治愈率达90%。中国学者将粪菌制成干燥粉末放入胶囊，成功治愈1例RCDI患者[36]。移植路径的改良可提高患者对FMT的可接受性，但临床医生对于FMT的了解和接受程度尚无研究证实。

4.4研究环境问题

在医疗技术审批、伦理和知情同意方面，美国食品药品管理局(FDA)鼓励开展FMT的机构提交新药研发的申请，并允许医生个人对CDI患者实施各种形式的FMT治疗，并由专门机构监测临床试验的伦理和知情同意。但中国目前还无确定FMT的相关法律法规，且物价审核和医疗收费制度一定程度上局限了FMT的研究和应用；国内已有很多医院开展了FMT，卫生部门也需要对此进行必要的规范[37]。

5　FMT应用于IBD的前景

目前很多研究致力于寻找粪便中的有益菌群。Petrof等[38]研发了一种名为“RePOOPulate”的粪菌移植替代物，将33株取自粪便的微生物群落应用于2例RCDI患者，均达临床缓解。未来的FMT可能发展为特定菌群的移植，即直接从粪便中提取特定菌群，用于重建微生态或替代某种减少的有利菌群，从而纠正菌群失调。FMT有可能是治疗IBD的一条蹊径，但目前还处于临床试验阶段，仍存在很多问题，在常规应用于临床之前，需要进行较大样本、规范的随机对照试验并进行长期随访来验证。对于FMT的临床应用及前景，目前已知的仅是冰山一角，还有很多未知需要探索。

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(本文编辑：林磊)

200025上海交通大学附属第一人民医院消化内科

靖大道，Email: jingdadao@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.008

2016-01-20)