肝纤维化药物治疗的研究进展

李亚芳　霍丽娟



·综述·

肝纤维化药物治疗的研究进展

李亚芳霍丽娟

肝纤维化是针对多种慢性损伤因素而进行的一种病理修复过程，最终将导致肝硬化甚至肝细胞癌。研究认为早期肝纤维化是可逆的，有效进行早期干预治疗具有重要意义。目前，治疗肝纤维化的方法主要是药物治疗，包括针对病因治疗的药物、保护肝细胞药物、抑制肝星状细胞活化增殖药物、细胞外基质(ECM)合成降解调节剂、抗炎免疫调节剂、益生菌制剂及中药等。各类药物均具有一定的治疗意义，但随着分子生物学、分子靶向治疗等技术的不断发展，新药的研发迫在眉睫，并且如何合理联合应用不同药物也显得至关重要。此文就近年来肝纤维化的药物治疗作一综述。

肝纤维化；药物治疗；肝星状细胞

肝纤维化是各种病因所引起的慢性肝脏疾病的共同病理过程，主要表现为肝组织中细胞外基质(ECM)合成与降解失衡，进而导致肝内纤维结缔组织过度沉积。肝纤维化的发生机制复杂，在此过程中涉及包括转化生长因子-β1(TGF-β1)在内的多种细胞因子[1]。肝纤维化与肝硬化是同一病理过程的不同发展阶段，当致病因素持续存在时，将导致肝硬化及严重的并发症。因此早期治疗肝纤维化具有重要意义。

1　治疗目标及策略

《肝纤维化中西医结合诊疗指南》(2006年)提出，抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步发展，远期目标在于逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善患者的生活质量，延长其生存期[2]。

目前在肝纤维化的治疗方面仍存在不少争议，2009年亚太肝病研究学会(APASL)关于肝纤维化的共识意见指出，肝纤维化是一个动态过程，若除去病因并给予药物治疗则肝纤维化可在组织水平逆转，且治疗决定其是否能够逆转及预后。尽管目前临床上尚缺乏确实有效的药物，但部分分子靶向药物以及中药制剂在治疗方面具有一定的临床应用前景[3]。

2　治疗方法

2.1病因治疗

病因治疗是抗肝纤维化的首要治疗策略，导致肝纤维化的病因较多，包括病毒、乙醇、自身免疫、药物或化学毒物、遗传和代谢疾病等。如能有效抑制或除去致病因素，即可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复及逆转。

在中国，肝炎病毒感染仍是慢性肝病、肝纤维化的主要病因，因此抗肝炎病毒治疗具有重要意义。目前抗乙型肝炎病毒治疗的药物主要有核苷酸类似物及干扰素。《2015年世界卫生组织慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》指出，一线抗病毒治疗药物推荐应用高耐药屏障的核苷酸类似物(如恩替卡韦或替诺福韦)，而低耐药屏障的核苷酸类似物(如拉米夫定、阿德福韦等)由于其可致药物抵抗，目前不推荐使用。另外，该指南进一步指出目前尚未发现替诺福韦的耐药突变，故其也可作为恩替卡韦、拉米夫定等治疗失败后的二线治疗方案[4]。干扰素包括普通干扰素和长效干扰素，其不仅具有抗病毒作用，而且能够抑制免疫反应，还可拮抗TGF-β诱导的信号转导通路及胶原蛋白沉积，减少胶原蛋白的表达及合成，发挥逆转肝纤维化的作用[5]。但由于其价格较高且不良反应较多，故不作为抗病毒治疗的一线药物[4]。近年来Butt等[6]发现，感染丙型肝炎病毒(HCV)时也较易进展为肝纤维化，因此早期针对HCV治疗十分重要。索非布韦是一种新型HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，其可以作为抗病毒联合治疗方案的组分，抑制HCV RNA复制，进而延缓纤维化的进程[7]。如何将抗病毒与抗肝纤维化药物联合治疗尚有待进一步研究。

随着中国居民生活水平的提高，酒精性及非酒精性脂肪性肝病患者逐渐增多。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化、相关肝硬化及肝细胞癌。在世界范围内，NAFL和NASH及其相关肝纤维化的发病率迅速升高，目前尚缺乏有效的药物治疗手段，未来10年NAFLD将可能超越病毒性肝炎，成为肝移植的主要疾病[8]。因此，对NAFLD的研究引起了国内外学者的广泛重视。殷和文等[9]已证实Hedgehog(Hh)信号通路在人类胚胎发育和个体成长过程中有重要作用，可参与细胞分化以及组织、器官生长。近年来Choi等[10]发现，Hh信号通路的激活对于非酒精性脂肪性肝纤维化的发生、发展起重要的推动作用。因此，寻找可以调控该信号通路的药物，对于未来临床治疗非酒精性脂肪性肝纤维化具有重要意义。

此外，避免接触或服用可致肝损伤的化学毒物和药物以及戒酒对肝纤维化的预防和治疗也十分必要。

2.2抑制肝星状细胞活化增殖药物

在肝纤维化的形成过程中，各种致病因素持续作用于肝星状细胞(HSC)，使其活化增殖、凋亡减少，并激活包括TGF-β1/Smad等多条信号转导通路，进而使胶原蛋白合成增加，ECM过度沉积。故若能有效抑制HSC的活化增殖，即可有效阻止肝纤维化的发生及进一步发展。目前常用的方法是抑制HSC的活化、增殖以及针对HSC的靶向治疗等[11]。

HSC活化是肝纤维化发生的中心环节[12]，采取有效措施干预其活化过程对肝纤维化的治疗至关重要。肾素-血管紧张素系统(RAS)与肝纤维化的发生密切相关，其中最主要的活性成分为血管紧张素-Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ主要通过与AngⅡ 1型受体结合诱导HSC活化增殖，进而促进肝纤维化进程。大量研究发现，应用AngⅡ受体拮抗剂能够抑制HSC的活化增殖，减轻肝纤维化程度[13-14]。

TGF-β1/Smad信号通路具有重要的促肝纤维化作用，该通路激活后可刺激HSC的活化与增殖。Tu等[15]发现KLF11是抑制Smad7表达的转录因子，具有促肝纤维化的作用，并且KLF11是miRNA 30的靶基因。因此，miRNA 30能够抑制该通路，并有望成为治疗肝纤维化的重要靶点。另有研究发现，若干miRNA均可调控参与肝纤维化形成的细胞因子，尤其是可调控HSC的活化增殖[16]。付荣泉等[17]的细胞实验表明，miRNA 200b抑制剂能抑制HSC增殖及一定程度的活化，使ECM明显减少，但其具体作用机制有待进一步研究。

同时，在对TGF-β1/Smad通路研究的过程中发现骨形态发生蛋白(BMP)/Smad信号通路与该通路相互制约，两者共同维持肝脏的稳态平衡[18-19]。基于BMP/Smad通路的抗肝纤维化作用，激活肝组织内BMP/Smad通路表达将为临床治疗肝纤维化及新药开发提供思路。但目前关于如何上调该信号通路相关成分表达的研究较少。

活性氧在肝纤维化形成过程中也具有重要意义，其NADPH氧化酶(NOX)主要通过活化HSC而发挥作用。Lan等[20]研究表明，在肝纤维化大鼠及肝硬化患者中NOX1、NOX4表达均增加。通过动物实验与未处理的四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化大鼠相比较，当大鼠NOX1、NOX4表达缺陷时可明显抑制HSC的活化及肝纤维化的进程；在CCl4诱导和胆管结扎诱导的肝纤维化大鼠中，给予NOX1/NOX4抑制剂GKT137831可抑制肝纤维化。上述研究进一步表明NOX1/NOX4可能将成为一种新的肝纤维化的治疗靶点。但其在临床中的疗效还需进一步验证。

HSC活化后主要的功能是促进HSC增殖，因此通过抑制HSC增殖对于治疗肝纤维化也具有重要意义。目前，越来越多的研究者开始关注HSC增殖的相关研究。秦文燕等[21]通过体外细胞实验从细胞周期角度观察不同浓度甘草甜素对HSC增殖的影响，结果发现其可抑制HSC增殖并呈浓度依赖性；其机制可能是阻止细胞通过G1/S调控点进入S期，使其停滞于G0/G1期，进而抑制其增殖。

目前认为与静止期HSC相比较，肝纤维化时HSC活化后表面受体表达会发生改变，因此针对HSC受体进行靶向治疗显得尤为重要。朱长红等[22]研究发现，当HSC活化后表面6-磷酸甘露糖/胰岛素样生长因子Ⅱ型受体、整合素配体上的特定精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸序列(RGD序列)显著增加。HSC增殖需要通过HSC上的纤维连接蛋白(FN)等配体与整合素结合才能实现，若能阻断两者的结合将会有效阻断HSC增殖。因此，目前整合素受体是一个备受关注的生物干预靶点。尽管目前受体靶向治疗尚处于实验阶段，但HSC受体靶向干预调控活化的HSC功能对于治疗肝纤维化具有很好的临床应用前景。另外，尚有研究发现，脂联素与其对应的受体结合能抑制HSC活化，并可促进活化的HSC发生凋亡；而对于静止期HSC，则无此作用[23]。

2.3保护肝细胞药物

氧化应激和脂质过氧化作用在肝纤维化的发生过程中具有重要作用。当肝细胞中活性自由基增加，将使肝细胞膜受损，进而影响肝细胞合成及降解功能。目前临床中常见的保护肝细胞药物包括水飞蓟素、还原型谷胱甘肽(GSH)和一氧化氮(NO)等。

水飞蓟素是从菊科草本植物水飞蓟果实及种子中提取所得的一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类成分，可保护肝脏细胞免受毒性物质侵害，尤其是乙醇及环境污染物(农药、重金属等)对肝脏的损害。它具有强抗氧化作用，保护肝细胞免受自由基破坏的同时可以促进蛋白质合成，进而加快肝细胞再生。张丽等[24]通过细胞实验将经脂多糖(LPS)活化的肝星状细胞株(HSC-T6)作为研究对象，观察不同浓度的GSH对肝纤维化的影响，结果表明GSH可以通过诱导HSC-T6中核转录因子相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)通路减少ECM的产生，从而减缓肝纤维化的进展。

陈大蒜提取物中富含的S-烯丙基半胱氨酸(SAC)在多种疾病中均能缓解抗氧化应激损伤，但有关SAC在肝纤维化中是否有相同作用的报道较少[25]。有研究通过CCl4诱导Wistar大鼠肝纤维化形成4周后给予SAC，通过与对照组相比较，观察其在肝纤维化中的作用，结果发现SAC能够抑制肝纤维化进程，提高大鼠生存率，并且呈剂量依赖性。其治疗效果优于N-乙酰半胱氨酸，故SAC有望成为治疗肝纤维化的有效药物。

NO也具有保护肝细胞和抗肝纤维化的作用。肝脏中存在典型的NO合成通路，NO可调节肝细胞白蛋白合成、肝脏解毒和生物转化，肝纤维化及肝硬化时NO的水平升高。NO的生物合成主要受NO合酶(NOS)的调节。近年来Trebicka等[26]研究发现，他汀类药物(如辛伐他汀)不仅具有降脂、抗动脉粥样硬化的作用，还可以上调NOS活性，增加体内NO含量，发挥抗纤维化及降低门静脉压力的作用。

此外，维生素A、β-胡萝卜素、异甘草酸镁等同样具有保护肝细胞的作用[27-28]。

2.4抗炎免疫调节剂

慢性炎性反应是纤维化形成的前提，其对肝纤维化形成具有重要的促进作用。因此，抗肝脏炎性反应也是抗肝纤维化的重要治疗措施。在炎性反应的过程中涉及多种炎性介质，如肿瘤坏死因子、前列腺素等。前列腺素E类似物(如二甲基前列腺素E2)具有拮抗前列腺素的作用，可以明显减轻肝细胞变性、坏死，抑制胶原蛋白的合成及降解，改善肝纤维化程度。Kang等[29]发现Toll样受体4(TLR4)在LPS诱导的炎性反应中具有重要作用。Jagavelu等[30]进一步发现，TLR4在肝内皮细胞表达，参与新生血管形成，且LPS/TLR4通路与肝纤维化发生密切相关。Douhara等[31]通过应用胆碱缺乏氨基酸(CDAA)诱导形成肝纤维化模型，给予抗生素后抑制LPS/TLR4信号通路，进而抑制CDAA诱导的肝纤维化。总之，抑制炎性反应的药物可在一定程度上缓解或抑制肝纤维化进程。

另外，在肝病发生发展过程中均存在不同程度的免疫异常反应，同时自身免疫性疾病也是引起肝纤维化的重要致病因素，因此，给予免疫抑制剂治疗肝纤维化具有一定的疗效。目前常见的免疫抑制药物包括泼尼松、硫唑嘌呤、环孢素A等。Manojlovic等[32]研究发现，他克莫司可以抑制免疫反应，减少Ⅰ型胶原蛋白的合成，进而减轻肝纤维化程度。但目前对于其在肝纤维化中的治疗作用仍存在一定的争议，需进一步研究证实。

2.5针对ECM合成降解药物

病因与抗炎治疗并不能代替针对ECM合成增加与HSC活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM合成与沉积，促进其降解才是抗肝纤维化治疗的重要对策[1]。肝纤维化主要表现为ECM合成增加而降解减少，Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白及透明质酸等含量增加。若能有效抑制该病理过程，将会抑制肝纤维化。针对ECM进行药物治疗主要是起到阻止纤维化发展，刺激肝细胞再生和肝组织结构重建三方面的作用。目前已知的针对ECM降解的治疗包括药物治疗及靶向基因治疗，前者包括秋水仙碱、肝素、大蒜素、白藜芦醇等，靶向基因治疗包括腺苷受体(AR)、基质金属蛋白酶(MMP)特异性抑制剂-1(TIMP-1)等。

白藜芦醇是一种非黄酮类的酚类物质。天然的白藜芦醇在很多植物中存在，是植物为了抵御病菌入侵而产生的一种抗毒型物质。目前已有研究报道该物质具有抑制肝纤维化的作用，其机制可能与核因子-κB(NF-κB)激活有关。Zhang等[33]使用不同浓度的白藜芦醇治疗CCl4诱导的肝纤维化大鼠，发现其可以通过抑制Akt/NF-κB 信号通路使Ⅰ型胶原蛋白表达减少，进而发挥抗肝纤维化作用。

随着对腺苷及其受体研究的逐步深入，人们认识到AR在肝脏疾病中发挥着重要作用。根据AR与腺苷结合后对腺苷酸环化酶活性的不同影响，可将AR分为抑制型受体A1(A1AR)和激活型受体A2(A2AR)[34]。Yang等[34]和Hashmi等[35]发现，腺苷可通过与AR结合而激活HSC，促进胶原蛋白合成增加，其中以受体A2AR为主。王琪等[36]采用乙醛诱导HSC-T6建立离体的大鼠酒精性肝纤维化HSC模型，之后通过腺苷A1AR或A2AR siRNA下调A1AR及A2AR基因的表达，发现其可以明显抑制乙醛诱导的HSC-T6细胞的活化，抑制α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原蛋白的合成，提示A1AR和A2AR在酒精性肝纤维化的形成过程中发挥重要作用，并有望成为治疗酒精性肝纤维化可能的靶点。但肝纤维化形成是一个复杂的多因素过程，AR如何对其调控尚需进一步深入研究。

在肝纤维化的形成过程中，MMP-1的表达非常有限，而MMP-2表达增加。在活化的HSC中TIMP表达增加，包括TIMP-1、TIMP-2等。因此，MMP低表达、TIMP高表达是肝纤维化形成的重要原因[37]。杨长青等[38]通过DNA重构技术将重组MMP-1表达质粒经静脉注射，将其导入大鼠肝纤维化模型体内，观察其对肝纤维化的影响，结果发现该质粒可在肝组织中表达，并可以促进肝脏中Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的降解。TIMP是 MMP的内源性抑制因子，可以抑制其对ECM的降解活性，进而导致肝纤维化进展，因此TIMP-1 在肝纤维化形成过程中发挥着重要的作用[39]。Wang等[40]通过TIMP-1 siRNA抑制TIMP-1表达，发现肝纤维化的相关指标如α-SMA、结缔组织生长因子(CTGF)等基因表达下调，肝纤维化程度得到改善。与此同时，发现核转录因子c-Jun也可以调节TIMP-1的表达，给予c-Jun siRNA治疗后同样可以降低LPS、乙醇等诱导的肝纤维化模型中TIMP-1的表达，改善肝纤维化。研究MMP、TIMP在肝纤维化形成过程中的作用，将有助于为临床治疗肝纤维化提供理论基础。

2.6益生菌制剂

肝纤维化时普遍存在不同程度的肠道微生态失衡，血浆内毒素水平升高，导致肠源性内毒素血症发生，同时内毒素水平升高使肝组织脂质过氧化损伤加重、微循环障碍，进而介导继发性肝损伤，加速肝纤维化形成。史丹鹤等[41]通过硫代乙酰胺诱导大鼠肝纤维化形成，给予双歧三联活菌治疗，观察血浆内毒素、CD14等指标变化，结果表明双歧三联活菌制剂在一定程度上能预防肝纤维化形成。

2.7中药复方制剂

中医认为肝纤维化发生和发展的内在因素是正气不足，其发病的病理基础为湿热困阻、肝郁脾虚，中医治疗宜扶正固本、疏肝解郁、活血化瘀、清热化湿，促进肝细胞逆转及修复，抑制肝纤维化形成[42]。地五养肝方是由多种中草药组成的复合制剂。已有动物实验表明，地五养肝方能够降低TGF-β1/BMP-7表达，调节上皮间质转化与间质上皮转化之间的平衡，进而抑制早期肝纤维化[43]。

软肝化坚颗粒主要成分有丹参、当归、水蛭、党参、黄芪等，其主药为前3种。早期研究发现其对慢性乙型肝炎患者具有显著疗效，之后有研究亦发现其能抑制肝纤维化，具体机制可能是通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路抑制HSC-T6活化、减少胶原蛋白等ECM合成，进而发挥预防和治疗肝纤维化的作用[44]。

目前对于中药治疗肝纤维化的具体机制及可能存在的不良反应尚不明确，故其在临床治疗中的应用仍有限。但中西医联合治疗或许能够成为未来治疗肝纤维化的有效途径。

3　小结

综上所述，肝纤维化的形成机制复杂，治疗肝纤维化可针对其发病机制中的多个环节。随着分子生物学的发展，目前除常规药物治疗外，分子靶向治疗药物具有广阔的临床应用前景。此外，中药也具有其独特的治疗优势。因此，如何联合应用不同药物治疗肝纤维化，是未来临床研究的方向。虽然目前治疗肝纤维化的药物大多数仍处于实验阶段，但随着对肝纤维化形成机制研究的深入以及新药的研发，逆转肝纤维化终将成为可能。

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(本文编辑：周骏)

030001太原，山西医科大学(李亚芳)；030001太原，山西医科大学第一医院消化科(霍丽娟)

霍丽娟，Email: mymail5296@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.001

2016-02-29)