清热解毒类中药抗呼吸道病毒研究进展

马钦海，邢学锋，罗佳波

(南方医科大学 中医药学院/广东省中药制剂重点实验室，广东 广州 510515)



综述

清热解毒类中药抗呼吸道病毒研究进展

马钦海，邢学锋，罗佳波

(南方医科大学 中医药学院/广东省中药制剂重点实验室，广东 广州 510515)

从中医药传统理论对呼吸道病毒感染性疾病的认识、清热解毒类中药抗呼吸道病毒的基础研究及临床应用3方面论述近年来国内外中药及其复方抗呼吸道病毒的研究概况，总结国内外学者从体内外探讨清热药中的清热解毒类中药抗呼吸道病毒所取得的成果，并提出了其今后应研究的方向，为中医药抗呼吸道病毒的研究提供参考。

清热解毒类中药； 呼吸道病毒； 研究进展

据统计，90%以上急性呼吸道感染由病毒引起，尤其以上呼吸道感染为常见和多发[1]。近年来，病毒感染性疾病周期暴发，表现为一些原本“绝迹”的病种又重新复出，但面对不断变异的病毒，西医治疗强调药物微生物单靶点作用，存在药物、疫苗研制速度滞后于病原体变化，或已有药物价格昂贵、毒副作用大、耐药性强、“治标”不“治本”，甚至“伤本”的弊端。

中医通过辨证论治，多成分、多靶点治疗不断变异的病毒感染性疾病，在现代医疗实践中取得显著成绩，其中尤以清热解毒类中药临床疗效显著，近年来，国内外研究者已从中药中筛选出了大量抗病毒药物，在临床上的应用也越来越多[2]。本文拟从清热药中的清热解毒类中药抗呼吸道病毒的理论研究、实验研究和临床应用等方面进行综述，旨在为清热解毒类中药的深入研究作铺垫。

1 中医药传统理论对呼吸道病毒感染性疾病的认识

早在《伤寒论》、《温热论》与《温病条辨》等经典古籍中已有防治呼吸道(疹、发热、咳嗽)传染病的记载。虽然中医学中无细菌、病毒等微生物一说，但根据病毒感染性疾病的高热、口干、汗出、烦躁、神昏谵语等临床症状，加之高传染性、高致死率和流行性等特点，将之归于温病中“疫病”的范畴[3]。

“疫病”与病毒性传染疾病异曲同工，“戾气”与现代病原体不谋而合：“疫病”所呈现的“证”与病毒感染性疾病所出现的临床症状趋同；“疫病”具有明显的季节性，如呼吸系统疾病多发于冬春季节，而消化系统疾病则在夏秋季节，与病毒性传染病的周期暴发相吻合；疫病之邪“戾气”尚有种属选择性，但因为食物链的存在，病毒在人类及动物之间的爆发肆无忌惮[2]。中医治疫历来注重清热解毒：温病毒寓于邪，毒随邪入，热由毒生，观历代治疫名方，多以清热药中的清热解毒类中药为基原[4]。“祛邪扶正”与药理作用能有效对接：清热解毒类中药在临床防治多种病毒感染性疾病疗效确切，与广谱抗病毒、改善临床症状(解热、抗炎)、调节机体免疫等药理作用密切相关[5]。

2 清热解毒类中药抗呼吸道病毒的基础研究

国内外关于清热解毒类中药抗呼吸道病毒的基础研究始于20世纪70年代，主要集中于药物筛选、药效学及作用机制、化学成分等方面的研究。

2.1 清热解毒类中药抗呼吸道病毒的药物筛选

清热解毒类中药抗呼吸道病毒的研究主要是从体内外层面进行筛选药物——细胞实验(CPE法、MTT法等)[6]、动物(如小鼠、鸡胚等)实验[7-8]，以抗病毒相关的量化指标筛选药物，从复方、单味药到有效成分群、有效单体逐层深入，多以获取单体成分为主要目标。此外，Wang 等[9]还采用了循证医学的方法对比了麻杏石甘汤与银翘散的组合方和奥司他韦在临床上治疗H1N1的效果差异，从而指导其临床应用。

对板蓝根成分体外抗呼吸道病毒的研究发现，其11个单体成分抗FM1的作用要强于抗RSV的作用，其中靛玉红和异牡荆苷抗FM1的效果最好[10]。杨溢[11]筛选出蒲公英、穿心莲、大青叶、野菊花、连翘等13味中药具有抗流感病毒的作用，且作用机制有所不同。另外，通过对体外抗呼吸道病毒药效学评价，筛选出了3种清热解毒类藏药的提取物具有一定的抗腺病毒作用[12]。除对单味药物抗病毒活性的筛选外，对中药复方的研究也不少，如周雪梦等[13]筛选评价清开灵和双黄连口服液体内抗禽流感病毒药效，得出了这两个方面均具有显著的抗禽流感病毒作用。

2.2 清热解毒类中药抗呼吸道病毒的药效学及机制研究

现代药理研究表明，清热解毒类中药具有抗病毒、抗炎、解热、抗毒素、调节免疫功能等作用[5]，其抗病毒作用机制主要是通过阻断病毒复制过程中的某个环节来达到抑制病毒繁殖生长的目的。另外，其抗病毒作用主要是通过直接和间接两大途径来发挥作用的，即祛邪兼扶正。

“祛邪”系指药物直接作用于病毒，阻断病毒繁殖过程的吸附、穿入、复制、成熟中的某一环节，继而杀灭病毒或抑制病毒复制，从而达到抗病毒的目的；研究证实，很多中药具有直接抗病毒活性：如大青叶、板蓝根、贯众、紫花地丁等。又如金银花、连翘提取物能直接通过抑制病毒蛋白的增殖表达而达到抗病毒的作用[14]。

除了单味中药具有直接抗病毒作用，中药复方也同样具有直接抗病毒作用。如莲花清瘟胶囊对流感病毒有直接灭活作用，能阻断病毒吸附细胞和抑制病毒进入细胞之后的复制增殖[15]；复方穿心莲在一定浓度下能抑制流感病毒、腺病毒等多种呼吸道病毒且具有直接杀灭甲I型流感病毒的作用[16]；复方金柴抗病毒胶囊也可干预流感病毒与MDCK细胞受体结合，降低病毒引起的胞内酸化程度、干预病毒细胞膜融合，阻止病毒感染细胞；还可以通过影响病毒转录、复制过程达到抗病毒的作用[17]。另外，防感煎剂在治疗流感病毒方面也发挥一定的作用，其对甲I型流感病毒感染的治疗作用主要是通过直接杀灭病毒、以及抑制病毒吸附及膜融合作用来阻止流感病毒进入宿主体内增殖复制而产生的[18]。

“扶正”则为间接抑制病毒，即药物通过调节机体的免疫功能，通过促进或者抑制机体的特异性和非特异性免疫功能而达到抑制病毒的目的；或通过诱生、促进诱生干扰素(IFN)的作用达到抗病毒的目的[19]。如中药大青叶、马齿苋等药组成的方剂可通过降低TNF-α的含量以减轻病毒对宿主细胞的免疫病理损伤，并通过促进IFN-γ、IL-2等的分泌以提高机体的抗病毒能力[20]；穿心莲内酯能够增强流感病毒存在时免疫细胞的活性，下调免疫细胞模式识别受体RLH信号通路相关因子的表达，尤其是能降低RIG-1、IPS-1、IRF-7、IRF-3和NF-kB的表达量，其抗流感病毒的作用机制与RLH通路有关[21]；热毒平注射液则是通过恢复流感病毒感染小鼠的脾脏T、B淋巴细胞的增殖活性，调节肺组织中TLR3和PKR的表达水平来抗流感病毒的作用[22]。

2.3 清热解毒类中药抗呼吸道病毒化学成分的研究

清热解毒类中药抗呼吸道病毒有效成分涉及生物碱、黄酮类、苷类、挥发油、酚类等化合物[5]；不同药物活性成分质、量有所差异，导致临床适用范围、作用机理各有侧重。金银花主要有效成分绿原酸在一定浓度下可抑制合胞病毒、腺病毒7型、腺病毒3型等多种呼吸道病毒[23]；麻叶千里光挥发油对流感病毒FMI和副流感病毒的致细胞病变作用有一定程度的抑制作用，其中高含量的萜烯和脂肪酸类可能是其中的主要活性成分[24]；穿心莲内酯对甲型H1N1流感病毒、呼吸道合胞病毒等具有抑制作用[25]；半边莲醇提物及其氯仿萃取物均表现出较好的抗H9N2流感病毒作用，其中生物碱很可能是其抗病毒活性成分[26]；单味鱼腥草[27]挥发油内非挥发部分能干扰病毒包膜而杀灭病毒，而银翘散[28]中黄酮类和木质素类有效部位群能抑制流感病毒唾液酸酶活性和抑制膜融合实现抗病毒作用。

3 清热解毒类中药在防止呼吸道病毒感染性疾病的临床应用

随着清热解毒类中药临床适用范围不断扩大，其防治病毒性疾病谱从过去常见的流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒等扩展到HIV、SARS、鼻病毒等感染性疾病[29]。

3.1 单味中药

某些中草药具有较强的抗病毒作用，目前抗呼吸道病毒药物的临床用药，以清热解毒类药物居多，如板蓝根、连翘、鱼腥草、白花蛇舌草、败酱草、绿豆、胖大海等均具有抗呼吸道病毒的作用。如单味中药金银花具有清热解毒、疏散风热的作用；其具有抑制合胞病毒、腺病毒等呼吸道病毒的作用[30]。又如临床上常用的穿琥宁注射液，具有抗病毒、解热、消炎等作用，常用于病毒性肺炎、上呼吸道感染等疾病，尤其对婴幼儿肺炎效果更佳[31]。而肿节风对治疗小儿上呼吸道感染疗效显著，具有抗呼吸道病毒、抗菌等作用[32]。不仅单独使用中药可以发挥抗病毒疗效，中西药联合应用更能发挥显著疗效。研究对H1N1流感患者进行临床疗效的观察，得出磷酸奥司他韦联合板蓝根治疗甲型H1N1流感临床疗效明显优于单用磷酸奥司他韦[33]。

3.2 中药复方

复方与单味药相比，具有疗效确切、不良反应低、多途径治疗等特点，其临床适用范围更为广泛，但由于其药物配伍后成分复杂繁多，其发展遇到了一定的瓶颈。目前普遍使用一些经典方或经验方，疗效不一，故中药复方抗呼吸道病毒尚有较大的发展空间。

研究发现莲花清瘟胶囊对流行性上呼吸道感染的治疗具有较好的临床疗效，且未发现明显不良反应[34]。对86例病毒性肺炎患者进行临床疗效的观察研究发现，双黄连注射液联合抗病毒药物治疗病毒性肺炎具有较好的疗效[35]。另外，谷旭放等[36]研究得出热毒宁注射液在治疗流行性感冒方面具有较好的疗效，且效果与磷酸奥司他韦胶囊疗效相当，但热毒宁注射液起效更快，疗程短，且无严重不良反应发生。薛晓凤[37]对抗病毒口服液治疗336例上呼吸道感染患者的疗效进行观察，结果表明其对上呼吸道感染具有较好的治疗作用。莫丕成[38]临床研究发现喜炎平注射液对由呼吸道合胞病毒导致的病毒性肺炎的患儿治疗效果显著，且无不良反应。临床上用复方板蓝根颗粒剂对60例上呼吸道感染的患者进行治疗，结果显示，应用板蓝根颗粒剂治疗上呼吸道感染，用药安全，起效快且效果佳，病程缩短[39]。再者银翘解毒片、清开灵、痰热清、大青叶口服液等中成药，经过临床验证也具有较好的抗病毒作用，多用于上呼吸道感染性疾病的治疗。

4 不足与展望

近年来，中药被运用于临床抗呼吸道病毒的治疗越来越多，疗效显著。中药抗呼吸道病毒的研究日益受到重视，尤其针对清热解毒类中药。

然而，目前清热解毒类中药抗呼吸道病毒的研究主要集中于单味中药或复方能否抑制病毒增殖或调节机体的免疫应答方面，作用机理尚不明确；研究思路多以西药模式为主导，缺乏中医药理论的指导；部分实验研究与新药开发及临床用药相脱节，使中药在呼吸道病毒传染性疾病方面的运用难以得到突破性的进展。

因此，笔者认为清热解毒类中药乃至中药抗呼吸道病毒的研究应着重从以下方面开展：(1)加强清热解毒类中药有效部位或有效成分的筛选与提取，富集中药的有效部位或有效成分，为研究抗病毒机制和剂型的研制提供前提条件；(2)清楚清热解毒类中药及其复方的劣势，改变药物剂型，使其作用靶点更明确，有效成分吸收更充分，使用更方便等；(3)加强清热解毒类中药的配伍和组方规律的研究，探讨其在抗呼吸道病毒乃至其他病毒方面的协同作用；(4)认清清热解毒类中药及其复方抗病毒的特殊性，调整抗病毒机理研究方向(如以含药血清进行研究，模拟药物代谢的体内过程，使结果更符合临床特点)，对中药的抗病毒作用机制进行深入的研究，为快速、有效的寻找新的抗病毒药物作出贡献。

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(责任编辑：王昌栋)

Progress on the traditional Chinese medicine of Qingre Jiedu against respiratory viruses

MA Qinhai,XING Xuefeng,LUO Jiabo

(KeyLaboratoryofChineseDrugsPharmaceuticsofGuangdongProvince,SchoolofTraditionalChineseMedicine,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

The development of the theory of traditional Chinese medicine against respiratory viruses,the experimental studies of Chinese medicinal herbs and its application in clinical researches in recent years are reviewed here. The achievements against respiratory viruses from different experimentsinvivoandinvitroare summarized,which may offer a reference for anti-respiratory virus study of traditional Chinese medicine.

traditional Chinese medicine of Qingre Jiedu; respiratory viruses; the research progress

2016-03-20

广东省产学研重点资助项目(2010A090200076)

马钦海，男，2015级在读研究生,主要从事中药新药研发工作，电话：020-62789112，Email:630336477@qq.com；通信作者：罗佳波，教授，博士研究生导师，主要从事中药新药研究工作，电话：020-62648266，Email: ljb214@ 126.com。

时间：2016-06-12 10:06:10

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160612.1006.001.html

R285

A

1006-8783(2016)05-0658-04

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016032001