肩周炎肩关节活动受限的分子生物学研究

何勇　熊建义　崔家鸣　陈洁琳　段莉　刘威　王大明　朱伟民　王大平



肩周炎肩关节活动受限的分子生物学研究

何勇熊建义崔家鸣陈洁琳段莉刘威王大明朱伟民王大平

目前肩周炎肩关节活动受限的分子生物学机制研究主要集中于炎症反应和纤维化相关细胞因子。研究表明，某些特定炎症介质和纤维化相关细胞因子可能参与肩周炎发病机制，引起肩关节结构性改变，最终导致肩关节活动受限。该文就肩周炎肩关节活动受限的分子生物学研究作一综述。

肩周炎；活动受限；细胞因子；分子生物学

肩周炎是由多因素导致的肩关节囊渐进性炎性粘连、僵硬，其特点为肩关节疼痛、各方向活动受限。临床上肩周炎发病率为2%～5%，平均发病年龄约50岁，多发于30～70岁，女性多于男性，左侧多于右侧[1-3]。肩周炎发病相关危险因素包括糖尿病、卒中、肿瘤、心肌梗塞、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、有肩周炎阳性家族史、低体重指数等，其中糖尿病患者肩周炎发病率较高，为10%～20%[4-6]。

1　肩关节活动受限病因

临床上受累肩关节活动受限给肩周炎患者带来痛苦，且使用止痛剂仍不能缓解，提示肩关节病理性改变为引起其活动受限的主要因素，疼痛为次要因素[7-9]。Shaffer等[3]对61例未经治疗的肩周炎患者进行平均长达7年的随访，结果显示50%的患者存在肩部疼痛和僵硬，70%的患者存在肩关节活动受限。肩周炎患者肩关节造影显示，肩关节容量下降，关节囊增厚、缩短；MRI检查显示，喙肱韧带及旋转间隙处关节囊显著增厚，喙突与喙肱韧带间的脂肪三角消失；组织病理学检查显示，肩关节囊挛缩增厚，出现关节囊滑膜慢性炎症及纤维化[10-12]。研究表明，肩周炎患者肩关节活动受限主要由炎症反应及纤维化导致的肩部病理性变化引起，深入研究其病理分子机制具有重要价值。肩关节活动受限的分子生物学机制目前尚不明确，但经不断探索和研究发现，某些特定炎症介质和纤维化相关细胞因子表达改变可能参与肩周炎发病机制，引起肩关节结构改变，最终导致肩关节活动受限。

2　炎症及其相关细胞因子

有学者于1896年首次提出肩峰下滑囊炎引起的肩关节周围炎症为原发性肩周炎的病因，此后肩周炎的分子生物学研究开始集中于炎症相关细胞因子。Rodeo等[13]对7例正常和14例肩周炎肩关节囊和滑膜进行活检，经免疫组化分析和实时定量聚合酶链反应(PCR)检测证实，肩周炎组白细胞介素(IL)-1α、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)较正常组表达升高。研究[14]表明，早期肩周炎患者关节囊组织中出现血管增生，而血管增生与炎症反应密切相关，炎症介质可刺激血管增生，血管增生进一步促进炎症反应。Hand等[15]在肩周炎肩关节囊活检样本中发现慢性炎症细胞，主要为肥大细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞。Lho等[16]对比肩周炎患者(实验组)与肩关节不稳患者(对照组)肩关节囊及肩峰下滑囊组织，发现实验组肩关节囊组织中IL-1α、IL-1β、TNF-α、环氧合酶(COX)-1和COX-2表达较对照组显著升高，肩峰下滑囊组织中IL-1α、TNF-α及COX-2也较对照组显著升高，认为肩峰下滑囊中的炎症介质可能与肩周炎发病有关。

上述研究表明，炎症反应是原发性肩周炎的分子生物学表现，COX-1、COX-2、IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子可引起组织粘连、水肿，导致肩关节活动度下降，与肩周炎诱发、调节与转归密切相关。

3　纤维化及其相关细胞因子

肩周炎的特点为关节囊增厚、挛缩，但导致这种变化的机制尚不明确，仅确定与某些蛋白相关。Hand等[15]研究认为，肩周炎关节囊的增厚和挛缩是纤维增生性紊乱综合征，可能由细胞外基质过度堆积或基质降解受抑制引起。

Bunker等[17]应用单克隆抗体免疫细胞化学染色法检测从肩周炎患者喙肱韧带和关节囊中获取的样本细胞，发现存在大量成纤维细胞、肌成纤维细胞及结节状胶原纤维，与纤维组织增生性疾病杜普伊特伦挛缩病变组织类似，提出肩周炎病理改变实质为纤维组织增生。Raykha等[18]研究发现，杜普伊特伦挛缩者β-连环蛋白、纤维化组织中胰岛素样生长因子(IGF)-2 mRNA表达较正常人显著升高，关节镜下分别取肩周炎和肩袖损伤关节囊组织检测，发现肩周炎组β-连环蛋白、IGF-2 mRNA表达较肩袖损伤组显著升高，认为肩周炎和杜普伊特伦挛缩具有相同的结缔组织纤维化病理生理过程，且IGF-2可能直接参与肩周炎关节囊纤维化。

Schnaper等[19]研究发现，在包括肩周炎在内的纤维化疾病中，基质金属蛋白酶(MMP)、基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)和转化生长因子(TGF)-β等起重要作用。TGF-β是一种在细胞外基质基因表达、细胞增殖分化、基质降解、免疫调节及细胞凋亡等方面均发挥重要作用的细胞因子，同时也是一种重要的促纤维化因子，可在纤维化过程中促进成纤维细胞生成，并进一步促进成纤维细胞合成胶原纤维、蛋白多糖及纤维粘连蛋白等细胞外基质[12,20-21]。研究[13,16,22]发现，肩周炎关节囊组织中TGF-β较正常者表达显著升高，表明TGF-β可能在肩关节囊纤维化中发挥重要作用。

MMP是与多种细胞因子相互作用、具有广泛生物学活性的酶家族，在细胞外基质降解和重塑过程中发挥重要作用，与组织纤维化密切相关，其含量常随组织纤维化而变化，其中MMP-1和MMP-2与胶原纤维降解相关[23-24]。李宏云等[23]对比了肩周炎、肩袖损伤、肩关节不稳、肩峰下撞击综合征患者肩关节囊组织，发现肩周炎肩关节囊组织中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9及MMP-12表达显著升高，认为MMP可能在肩周炎纤维化病理过程中起重要作用。Lubis等[22]发现，与正常者相比，肩周炎患者血浆中MMP-1和MMP-2表达显著降低，而TIMP-1、TIMP-2 和TGF-β1表达显著升高；进一步将肩周炎患者分为强化伸展锻炼组和自行锻炼组，在6周和12周后再次测量血浆中各因子表达并分别评定其肩关节功能，结果显示两组患者血浆中MMP-1和MMP-2水平均较基线升高；强化伸展锻炼组除MMP-1和MMP-2升高更为显著外，TIMP-1、TIMP-2和TGF-β1表达水平显著降低，且肩关节功能恢复更显著，因此认为血浆中MMP-1、MMP-2、TIMP-1、TIMP-2和TGF-β1可能与肩周炎密切相关，且与肩周炎纤维化病理过程相关，伸展运动有助于恢复肩周炎患者肩关节功能。

Hagiwara等[25]研究发现，肩周炎肩关节囊组织中胶原纤维束结构致密，而肩袖损伤肩关节囊组织中胶原纤维束排列稀疏、有序，实时定量PCR显示肩周炎者Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质(SP)和血小板衍生生长因子(PDGF)等表达均较肩袖损伤者显著升高，免疫组化结果也显示肩周炎者Ⅰ型胶原表达升高。

Ha等[26]采用免疫印迹法测定肩袖损伤、肩周炎及正常肩峰下滑囊和关节囊样本组织酸敏感性离子通道(ASIC)3蛋白水平，结果显示肩袖损伤和肩周炎组ASIC3表达显著升高。Cho等[27]发现原发性肩周炎关节囊组织中ASIC1、ASIC2、ASIC3及相应mRNA表达较肩关节不稳者显著升高，其中ASIC3 mRNA和ASIC3升高最明显，提示ASIC可能参与肩周炎病理过程。

上述研究表明，肩周炎肩关节囊增厚和挛缩为纤维增生性紊乱，IGF-2、ASIC、TGF-β、MMP和TIMP等细胞因子可能参与肩周炎纤维化，促使Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达升高，肩关节纤维化，肩关节囊挛缩、增厚、容积下降，最终导致肩关节活动受限。

4　结语

肩关节活动受限的分子生物学研究目前主要集中于炎症反应和纤维化病理过程。炎症反应和纤维化是肩周炎基本病理变化，但其具体诱因目前仍不明确，可能与免疫反应、退行性变、微损伤等相关[4,10,15]。肩周炎患者关节囊增厚、挛缩，关节腔容积下降为肩关节活动受限的病因。COX-1、COX-2、IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子可能在肩周炎炎症诱发、调节与转归中起重要作用，炎症反应引起组织粘连、水肿，导致肩关节活动度下降，继而发生肩关节纤维化、关节囊增厚粘连等。IGF-2、ASIC、TGF-β、MMP和TIMP等细胞因子可能参与肩周炎纤维化，促使Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达升高，加速肩关节纤维化，引起肩关节囊挛缩、增厚、容积下降，最终导致肩关节活动受限。研究[4]显示，约25%的肩周炎患者患有糖尿病，伴有糖尿病的肩周炎患者病情更严重，病程迁延，肩关节活动受限显著，应考虑早期干预[28-30]。未来肩周炎肩关节活动受限的分子生物学研究可继续围绕炎症反应、与纤维化密切相关的细胞因子及其相互作用、调节机制等展开。

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(收稿：2015-12-09；修回：2016-03-02)

(本文编辑：李昱霏)

国家自然科学基金面上项目(81572198)、广东省自然科学基金(2015A030313772)、深圳市科技计划项目(JSGG20140519105550503、JCYJ20140414170821200)

518000，深圳大学医学部深圳大学第一附属医院骨科(何勇、熊建义、崔家鸣、朱伟民、王大平)；518000，深圳市组织工程重点实验室(何勇、熊建义、崔家鸣、陈洁琳、段莉、刘威、王大明、朱伟民、王大平)

10.3969/j.issn.1673-7083.2016.03.013