AKI预警标志物的研究进展

李奕铮　廖蕴华　潘　玲

广西医科大学(南宁 530021)



·综述·

AKI预警标志物的研究进展

李奕铮廖蕴华潘玲

广西医科大学(南宁 530021)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由各种因素导致的临床综合征，尽管科学在发展，发病率、死亡率一直居高不下，并且严重影响患者的预后，这主要是由于对肾脏损伤的早期诊断缺乏敏感的、特异性的指标，使得患者错过了最佳的治疗窗口。研究发现在AKI的早期给予干预，能够明显提高患者的预后，达到满意的治疗效果。所以AKI的早期诊断是提高患者的生活质量的关键措施，期间出现了一系列AKI 的早期分子标志物，包括NGAL、IL-18、miRNA、KIM-1、NAG、L-FABP、TIMP-1、IGFBP-7、TFF-3、GST-π、MYL12B等。本文就这些AKI分子标志物进行总结，阐述这些分子标志物在AKI 诊断及预后预测中的价值，以便于及早制定有针对性的 AKI 治疗及护理策略，使早期诊断、早期干预 AKI 成为可能。

急性肾损伤分子标志物早期诊断

急性肾损伤是一种常见的临床综合征，以肾脏功能的快速丧失为特点，会导致暂时或永久肾功能丧失,甚至死亡,是一种严重的影响肾功能的临床现象,通过氮代谢的终产物的升高或尿量的减少或者是两者兼有来诊断。当今，临床上多采取支持治疗，等待肾功能的恢复[1]。由于肾脏具有巨大的储存能力，在肾功能丢失达70%以上，才表现出临床的症状[2]，仅仅依靠患者的临床表现来指导医疗对AKI患者的干预，对提高AKI 患者的预后是不利的。因此，提高AKI早期的诊断率，是提高AKI患者生存质量的关键措施。

1　AKI的新的分子标志物的特点[3]：

①敏感性要高于血清的肌酐；②对肾脏不同部位的损伤有特异性；③可以监测和反映治疗的效果；④可以帮助识别高风险的人群；

2　AKI的早期诊断的标志物

2.1中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白NGALNGAL属于载脂蛋白超家族，分子量为25kDa[1,4]。正常情况下在肾脏、肺脏、胃等器官少量的分泌[5]。当肾损伤时会在血浆和尿液中检测到NGAL[3]，但是NGAL在急、慢性炎症下，血浆、尿液中NGAL的水平升高，对早期AKI 的诊断产生了干扰[6-7],Vanmassenhove 等人推测尿液比血浆中的标志物更能反映真实的组织损伤，尿液中的NGAL是一个独立的预测AKI的指标[8-10]。Kaucsár T在小鼠的动物模型中，缺血10分钟不会检测到尿素氮和肾组织学的改变，但会发现血浆和尿液中的NGAL的上升，尿液的NGAL对诊断亚临床的AKI有很高的敏感性和特异性[11]。Yang HT等人的研究中发现烧伤的病人中，血浆和尿液中的NGAL的水平与AKI的发展相关[12-13]。Clerico A研究发现在血清Scr正常时，NGAL对预测AKI的发生起着积极的作用，NGAL水平上升，发生AKI的风险增加[14]。

NGAL可以对肾损伤的部位起着指导的作用，在肾小球滤过率和肾小管重吸收功能下降时分别出现血浆和尿液中的NGAL的上升。NGAL对AKI的诊断有高度的敏感性，但NGAL对预测AKI不具有特异性，多种病因都使得NGAL的水平异常，使它在临床上的运用受到了限制。

2.2肾损伤分子-1KIM-1 是Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾组织中几乎不表达，但在肾损伤 48 h 后高度表达，尿 KIM-1的水平与近端肾小管上皮细胞损伤程度呈正相关[15]。Vishal S体外实验发现当近端小管损伤时,细胞内的KIM-1会分泌到细胞外[16]。Ren H等研究发现，在烧伤的病人发生AKI中，血清中KIM-1的水平先于血清中的肌酐显著上升，将血清中的KIM-1和IL-8结合起来预测烧伤的患者发生AKI的敏感性和特异性均提高[17]。Li W的研究中发现KIM-1可以用来诊断发生在24小时内的AKI[18]。

KIM-1对AKI的早期诊断具有代表性，在正常状态下几乎不表达，在肾损伤24小时内即异常。可以作为早期近端小管损伤的诊断标志物。将KIM-1与IL-18联合运用，明显提高AKI患者的诊断率。

2.3NAGNAG是一种溶酶体酶,分子量是130kDa，尿中的NAG由近端小管上皮细胞分泌，渗漏进入到管腔[7]。研究表明在AKI尚未出现临床症状时，尿液中的NAG明显升高，NAG是判定早期肾小管损伤的敏感的分子标志物[19]。可以特异性的识别AKI，不受尿路感染等的干扰[20]。单用肌酐对AKI的早期诊断相对比较滞后，用NGA/肌酐可以提高其在AKI中的早期诊断的价值。

2.4半胱氨酸蛋白酶抑制物cCys-C分子量为13kDa,所有有核细胞产生，以一个相对恒定速率释放到血液，但其在血液中的水平会随肾小球滤过率(GFR)的变化而变化。Cys-C常用于监测肾功能[21-22]，CysC被认为是监测GFR的重要指标[16]。最近的研究发现, Cys-C是一个独立的评估肾功能的因素[23]，住院的病人中，血清中CysC的水平升高的患者，有发生AKI的高风险[24]。

2.5白细胞介素-18IL-18分子量 22000kDa，来源于肾小管上皮细胞。成熟的 IL-18 通过 IL-18 受体、辅助蛋白样异二聚体促进炎症反应。在小鼠的肾损伤模型中，在肾的近端小管检到 IL-18，并发现异常 IL-18能够加快肾小管坏死[25]。Liu GQ等人发现肾损伤后IL-18的水平上升[26]。Xin C在实验中发现在发生AKI的患者中，IL-18的水平升高，并且在2～4小时内到达峰值，IL-18对诊断早期AKI优于Scr[9]。IL-18与各种类型的急性肾损伤都有密切的联系，还可以用来校正重症急性肾损伤患者的相对危险度[27]。 Melnikov VY等人的研究发现减少成熟的IL-18，对AKI小鼠起着保护作用，对表达IL-18的小鼠，注射IL-18的抗血清，起着肾脏的保护作用[28]。

IL-18在急性肾损伤形成和发展的过程中起着重要的作用，当肾缺血时IL-18迅速上升，临床上对于AKI的高危患者，可以通过抑制IL-18来预防AKI的发生和发展。

2.6肝脏脂肪酸结合蛋白L-FABP 分子量 14000 kDa，在近端肾小管上皮细胞表达，L-FABP 可结合长链脂肪酸，促进新陈代谢和抗氧化作用。尿L-FABP的异常标志近端肾小管损伤[25,29]。有研究发现轻微肾损伤会导致尿中L-FABP在2小时内明显的升高，而血浆中的BUN要在48小时后才上升[30]。Obata Y等人在实验研究中，通过测定不同时间段的L-FABP和SCr，统计学分析揭示了尿中L-FABP比SCr对AKI早期的诊断更有意义[31]。

L-FABP作为急性肾损伤早期的分子标志物受研究者的青睐，基于L-FABP对轻微的肾损伤比较敏感，有助于在AKI的早期及时发现，提高患者的预后。

2.7血清肌酐sCr可用来判断肾小球滤过率的下降和肾功能的改变。然而很多因素都能够使得sCr改变，从而导致AKI的假阳性率升高[32]。同时其敏感性低，血清肌酐异常时，肾小球滤过率(GFR)下降了50%以上[21,34]。研究发现血液中肌酐与肾损伤的程度呈正相关[35]，对肾功能的分级有着重要的作用，是判断急性肾功能预后的重要指标。

2.8生长分化因子-15GDF-15是一种与TGF-β超家族相关的细胞因子，生理条件下前列腺和胎盘中表达[36]。李慧等研究发现血浆中的GDF-15水平与血肌酐、肾小球滤过率呈相关性，可以用来预测糖尿病患者肾功能、转归等[37]，Guenancia C等研究发现，术后发生AKI的患者血浆中GDF-15水平明显上升，进一步的研究证实GDF-15可早期识别术后发生AKI的患者[38]。同时GDF-15可作为评估AKI患者演变成CKD的风险指标，最新研究表明，GDF-15水平与肾功能障碍有密切联系。

2.9miRNAmiRNA是一类由20多个核苷酸组成的内源性具有调控功能的非编码的RNA序列，他们参与多种生物学过程[39]。最新研究发现，miRNA通过参与蛋白翻译、mRNA的稳定性来调控基因表达。当今已有提议将血清miRNA作为广泛疾病的生物标志物[40]。有研究发现在肾缺血/再灌注模型中，miRNA-92a的水平显著上升，差异有统计学的意义[41]。另有研究表明，miRNA-210在AKI的患者中升高，同时可用于预测AKI患者存活率[42]。miRNA与ATF3、VEGF、p53等相互联系，作用广泛，使得多种病因导致的AKI都有miRNA 相应改变，对AKI的早期诊断提供了可能,Yi-Fan Lan进一步证实，在缺血/再灌注模型中，miR- 494过度表达，使得ATF3的含量减少,导致炎症介质的大量释放，加剧细胞的凋亡,进一步降低肾功能，尿液中的miR- 494含量增高早于血浆中Scr的升高[43]。

miRNA作为一种新型的分子标志物，是科研领域的热点。miRNA参与多种功能的发挥。在血液中稳定存在，干扰因素少，但是目前还没有统一的临界值，没有明确异常的范围。

3　结　语

AKI 是常见的临床综合征，高发病率和高死亡率，同时缺乏特效的治疗方案，导致患者的预后受到威胁。研究发现提高AKI的早期诊断的敏感性，是改善患者预后的关键措施。随着对AKI认识的不断深入，涌现出新的标志物、这些标志物对AKI的早期诊断起着积极的作用，不同的标志物有自己的优缺点，把多种AKI的分子标志物联合使用将大大的提高AKI早期的诊断的敏感性，多种分子标志物的联合使用是以后的一种发展趋势，但是将这些标志物推广到临床上还需很多的准备工作。

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广西科学研究与技术开发计划(桂科攻15698011-6)

廖蕴华，E-mail:yunhualiao1989@sina.com

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.05.036

2016- 07-15)