宫内营养对胎儿心血管健康的远期影响

王妍平，陈叙



宫内营养对胎儿心血管健康的远期影响

王妍平，陈叙△

【摘要】宫内生长发育是复杂的动态过程，这一过程受到胎儿本身遗传因素的控制和影响，只有当母亲营养充足，胎盘功能良好足以维持胎儿的高效增殖、生长和分化时，胎儿才能依其生长轨迹生长发育。能量和（或）蛋白质的摄入情况对胎儿发育起着重要的决定作用。宫内营养不均衡包括营养不足和营养过剩。越来越多的证据表明宫内营养不均衡对胎儿远期的心血管健康造成了负面影响。宫内营养不均衡直接影响子代的血管结构及功能并增加子代心血管代谢异常的危险，从而影响子代的血管健康。母体营养不良可能导致胎儿生长受限；同样，母体的代谢性疾病，如胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、血脂异常也会增加子代发生动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。

【关键词】营养状况；胎儿生长迟缓；胎儿体重；孕妇；营养过剩；巨大胎儿；心血管疾病

作者单位：300100天津市中心妇产科医院

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：226-229）

越来越多的证据表明，胎儿期宫内营养不均衡可能会对其远期血管健康产生不利影响，这一影响涉及营养不良和营养过剩。宫内营养不良可能是由于母体营养不良或胎盘功能不良引起，往往与妊娠期高血压疾病或血糖控制不满意的糖尿病有关，可导致胎儿生长受限（FGR）。宫内营养过剩最常见的原因是母亲过度的营养摄入与妊娠期糖尿病。宫内营养不均衡可以增加子代心血管代谢危险因素，进而直接影响胎儿的血管结构及功能，从而对胎儿的心血管健康产生远期影响。

1　母体营养不良

出生体质量不足被认为是胎儿营养不良的替代指标。孕妇营养不良是指孕前低体质量和（或）孕期体质量增加不足导致FGR。流行病学研究表明2型糖尿病、肥胖、高血压和心血管疾病在胎儿期即被程序化。FGR与子代发生心血管疾病有关，增加其患高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病的风险［1］。此外，研究表明FGR可能造成腹主动脉血管异常，动脉顺应性降低，视网膜动脉狭窄及血管内皮功能障碍等血管畸形。Martyn等［2］研究表明在老年受试者中颈动脉粥样硬化的发生风险与其出生体质量呈负相关。

1.1孕期母体营养不良影响子代血管构成很多研究证实了孕期母体营养摄入不足与子代心血管疾病患病风险增加之间的关系。研究发现，暴露于严重宫内营养不良的胎儿与未暴露者相比，其成人期患动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、高血压、肥胖和心肌缺血的风险更高［3］。

对于胎儿发育来说，能量和蛋白质的供应是最为关键的。蛋白质缺乏子代的糖尿病风险增加也可能源于其骨骼肌质量的降低和胰岛素刺激的肌细胞葡萄糖摄取减少。这种效应可能与肌细胞中蛋白激酶C介导的zeta（zeta-isoform of protein kinase C）亚型活性降低有关。最近的一项研究表明FGR猪的总体骨骼肌肌纤维数量低于正常体质量者［4］。此外，37种涉及肌纤维增殖分化、能量供应、蛋白质代谢、营养物质运输、细胞内环境和组织完整性的蛋白表达亦被改变。

1.2动物模型的机制研究动物模型的机制研究表明，母体蛋白质摄入不足会导致子代胰岛β细胞降低，胰岛素分泌减少，影响葡萄糖和氨基酸代谢。蛋白质摄入不足也可能改变胎儿肝脏的代谢活性，增加糖异生关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的活性，降低糖酵解的葡萄糖激酶水平，从而导致2型糖尿病。一项动物研究表明，对于妊娠期蛋白质摄入受限的胎儿，其糖异生的增加可能与肝脏α受体的活性受损有关，其抑制糖异生的关键基因和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，这些基因表达的增强可导致成人期葡萄糖不耐受［5］。

1.2.1母体热量限制模型可诱导子代的内分泌和代谢异常，而且发现孕期营养受限的时间对于这些疾病的程序化起关键作用。在孕晚期限制热量摄入导致子代的低出生体质量，并伴有胰岛β细胞的减少。如果将这种营养限制持续到哺乳期，将导致β细胞永久性的减少和子代将来年龄依赖性的葡萄糖耐量的丢失，更严重的摄入限制导致子代生长受限，在成年期表现为食欲过剩，发展为高胰岛素血症、高血压和肥胖。

1.2.2母体蛋白限制模型是研究FGR广泛使用的模型。这种模型的生理相关性进一步由胎盘质量的降低、内分泌和代谢的异常来支持。该FGR模型与高血压的发生相关联，可能涉及肾脏和肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的关键作用。流行病学调查同样显示，妊娠期高血压疾病可增加子代心血管疾病风险［6］。Vatten等［7］证实，4 000名母亲患子痫前期的13～19岁挪威女性子代，与非子痫前期母亲的女性子代相比，平均收缩压高3 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。对6 716名母亲及其子代进行的一项前瞻性研究表明，妊娠晚期脐动脉血管阻力较高可导致子代过多的腹部脂肪分布、儿童期肥胖和6岁时收缩压升高［8］。

1.2.3其他模型如母体铁摄入不足、高脂饮食及肥胖是研究模型的一部分。利用啮齿类动物的铁摄入限制模型观察到胎仔出生体质量的降低，10周龄时子代血压的增加。孕期高脂饮食的子代鼠表现出异常的胆固醇和脂代谢、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，发展为高血压和心血管疾病的风险增加。Samuelsson等［9］研究发现，肥胖孕鼠的子代不但表现出脂肪/肌肉比例增加和饮食过量，在3月龄时出现胰岛素抵抗，6月龄时雄性子代发展为糖耐量受损，证实母体肥胖使子代易患心血管疾病、发生高血压和内皮细胞功能的紊乱。

1.2.4模拟人类FGR的子宫动脉结扎的手术模型应用结扎双侧子宫动脉的方法减少胎儿血流量，模拟人类胎盘功能不良的病例，引起适宜胎儿生存的环境丧失，造成胎儿缺氧和营养不足，导致易患成人疾病的低出生体质量子代。结果表明由于β细胞减少造成FGR，以及此后的高血糖、高胰岛素血症和糖尿病［10］。对该模型的研究显示，子宫胎盘功能不全引起的FGR造成子代胰腺、肾脏和肝脏的发育紊乱，生命早期的胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，随后发展为2型糖尿病和性别特异性的高血压。

动物实验同样证实了FGR子代易患心血管疾病。模型研究指出，孕期严重能量摄入不足会导致子代低出生体质量、出生后早期的食物摄入增强、成人期肥胖及运动减少。另一方面，能量或蛋白质摄入缺乏会导致子代胰岛素分泌降低、胰岛素抵抗增加、血管内皮功能障碍［11］、高血压、肾单位数量降低、高瘦素血症和贪食［12］。

1.3胎儿期能量不足重塑神经内分泌调定点对于胎儿来说，能量和蛋白质的供应可以保证其沿自身的生长轨迹发育。如果能量及蛋白质摄入不足，可引起子代下丘脑-垂体-肾上腺轴活动持续增加，导致子代的腹型肥胖和成人期代谢综合征的发生。胎儿期营养不足将对其脑、肾脏及胰腺等组织的结构功能产生影响。

对下丘脑的研究揭示存在一个对多种激素和营养信号产生反应的复杂的神经学循环通路［13］。已证实瘦素等激素对早期下丘脑循环通路的发育起重要作用。孕期和出生后早期的营养能影响食欲控制的中央反射轴，围生期营养过剩的鼠类会发生下丘脑弓状核等关键结构的改变，过度摄食、高胰岛素血症和肥胖也能导致这一改变。另有研究表明，妊娠妇女营养不良也降低瘦素的峰值或导致瘦素峰值的提前，从而影响弓状核的发育。人类妊娠19周时瘦素开始表达，而小于胎龄儿的脐血中瘦素表达水平降低［14］。

大量的动物研究揭示，宫内环境紊乱以及由FGR导致的肾脏受损，可能均与胎盘11β-羟类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）的活性受损有关，这会导致母体高水平的糖皮质激素转运至胎儿，使胎儿处于高类固醇激素暴露［12］。FGR患儿出生后肾脏通过剩余肾单位的肥大和增加肾小球的滤过率以适应肾单位数量的减少，导致剩余肾单位发生其他不利结果，从而增加子代成年期发生高血压的危险。啮齿类动物的研究支持这一观点，单侧肾脏切除的幼鼠表现出肾小球受损的征象，在成年期发展为高血压。宫内营养摄入不足也可增加交感神经反应和RAS的活性，使生长受限子代的RAS发生程序化，从而参与成人期高血压的发展进程，这些过程再加之生后的追赶生长共同作用导致子代成人期高血压的发生。

宫内蛋白限制导致子代胰岛β细胞数量减少，伴随胰腺血管形成减少，胰岛素含量和分泌作用降低。热量限制模型也显示，胰岛β细胞数量的减少，如果母亲的热量限制持续至断乳，会显著影响子代β细胞的生长。子宫动脉结扎模型也观察到了β细胞的减少。Berthoud等［13］提出FGR子代在1周龄时没有表现出胰岛β细胞群和胰岛数量的减少，这些降低的表现只在成年期明显，胰岛β细胞数量和糖耐量呈年龄依赖性降低。

母体足够的维生素和矿物质摄入对子代心血管疾病的预防起着重要作用。一些微量元素缺乏可能导致FGR。叶酸和维生素B12是核酸合成和细胞分裂的重要物质，这些维生素在胎儿发育中的作用重要而复杂，母体维生素B12和叶酸缺乏增加子代内脏脂肪含量［15］。该现象可能与胎儿时期蛋白质能量供应不足有关。这表明营养不良的孕妇，如果补充适量的能量及蛋白质或许可以预防FGR的发生。

2　母体营养过剩

2.1母体肥胖面临子代体质量指数（BMI）增加的风险孕妇营养过剩不仅会导致妊娠期高血压疾病，还会导致孕妇超重、妊娠期糖尿病和巨大儿。母体肥胖与子代肥胖风险之间的关系已经得到证实，孕妇肥胖导致巨大儿以及子代成人期肥胖，从而增加子代成人期心血管疾病的易感性。一项对24岁成年人的研究显示，妊娠早期蛋白质摄入量高的孕妇，其子代颈动脉内膜中层厚度值（CIMT）较低，即两者呈负相关关系，而CIMT与出生体质量呈负相关，这一关系是发生心血管风险及代谢综合征的经典独立危险因素［16］。一项对4 000名耶路撒冷出生的年轻人进行的前瞻性队列研究表明，孕前母体BMI和孕期体质量增加均是心血管代谢异常的独立危险因素［17］。母体孕前肥胖会导致子代BMI、腰围、收缩压和舒张压增高，且高密度脂蛋白胆固醇水平降低。孕期体质量过度增加会导致子代BMI和腰围增加。

母体肥胖和（或）糖尿病影响胎儿发育的机制目前尚不明确。这可能与更多的葡萄糖、氨基酸和游离脂肪酸转移给胎儿有关。高血糖刺激胎儿胰岛素分泌，发挥胎儿生长因子的作用。同时，母体、胎盘和胎儿高水平的胰岛素样生长因子导致巨大儿。

很多学者发现巨大儿将来会发展为超重和肥胖。一项探讨出生体质量与成人期超重关系的荟萃分析共纳入了26个国家的66项研究，包含1～75岁、出生体质量超过4 000 g的643 902名受试者，其发生超重的风险显著增加（OR=1.66，95%CI：1.55～1.77）［18］。

2.2子代肥胖——食欲调控的永久性改变母亲超重和患糖尿病，不仅其子代肥胖的风险增加，而且与其子代食欲永久性改变有关。胎儿增加的胰岛素水平会导致下丘脑腹内侧核发育不良，使得下丘脑发出持续拮抗外周的胰岛素和瘦素的信号，从而导致贪食、肥胖和糖代谢异常［19］。

母亲营养过剩还可增加子代心脏代谢风险。孕期体质量增加和肥胖与子代收缩压呈正相关。在动物实验中，子代肥胖表现为血管内皮受损，血管脂肪酸含量改变，主动脉硬度增加和高血压，平滑肌数目减少和心血管对压力的反应增加。母亲肥胖可能使子代脂肪组织改变。这种改变可能参与脂肪细胞的增殖和分化、炎症细胞因子的表达和脂质代谢。

2.3高糖高脂饮食——改变子代的饮食偏好很少有研究报道母亲摄入高脂肪、高糖和高盐食物对子代心脏代谢的风险。在大鼠的实验研究中，在孕期和哺乳期这类食品的摄入过度会增加子代肥胖、高血糖、高胰岛素、高三酰甘油和（或）高胆固醇的风险［20］。研究表明宫内暴露于这类食品会使子代偏好这类食物，从而导致肥胖，此外，母亲的该类食品饮食可能影响子代身体耐力。在一项动物实验中，宫内暴露于这种营养模式的子代可能出现肌肉病变，包括肌肉脂肪含量增加和半腱肌萎缩，对肌肉生长和代谢具有重要作用的基因表达改变以及后续的肌肉力量减少［21］。

应该强调的是越来越多的证据表明母体过量脂肪摄入在胎儿发育中起到重要作用。动物实验中证实宫内暴露于母体高脂肪饮食环境可能导致子代肥胖、高胰岛素血症、高血糖、高胆固醇血症、高三酰甘油血症、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血压和内皮功能障碍［22］，也可导致食欲肽、甘丙肽和脑啡肽的活性增加，以及下丘脑室旁核强啡肽活性增加，同时下丘脑外侧区穹窿周围欲肽素和黑色素聚集。

3　结语

发育中的胎儿在适应发育环境改变时呈现出明显的可塑性，宫内胎儿发育不良与成年期心血管疾病的发生相关联，胎儿环境是心血管疾病病因学的新的组成部分。发育中的胎儿受到某种创伤会做出适应性反应以确保存活，但产生了生理学、形态学、代谢方面及内环境稳态系统调节点的永久性改变，增加了成人期对某些疾病的易感性。宫内营养失衡，包括能量和宏观、微量营养素摄入的不足和过度，都可能导致心血管疾病风险的增加。孕妇孕期健康平衡的饮食在胎儿的血管健康发展中发挥着积极的作用。

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［本文编辑王昕］

·论著·

Long-term Consequences of Intrauterine Nutrition for Fetal Vascular Health

WANG Yan -ping，CHEN Xu. Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics，Tianjin 300100，China

【Abstract】There are many instances in life when the environment plays a critical role in the health outcomes of an individual，especially those experienced in fetal and neonatal life. The most detrimental environmental problems encountered during this critical growth period are changes in nutrition to the growing fetus and newborn. Disturbances in the supply of nutrients and oxygen to the fetus can not only lead to adverse fetal growth patterns，but also be associated with the development of features of metabolic syndrome in adult life. Energy and/or protein restriction is the most critical determinant for fetal programming. There is a growing body of evidence that improper intrauterine nutrition may negatively influence vascular health in later life. It concerns both undernutrition and overnutrition. Imbalanced intrauterine nutrition seems to influence vascular health in the offspring by both an increase in their cardiometabolic risk factors and direct influence on vascular structure and function. Maternal malnutrition may result in intrauterine growth retardation and，in turn，metabolic disorders such as insulin resistance，diabetes，hypertension，and dyslipidemia，can also enhanced risk of atherosclerosis and cardiovascular death in the offspring.

【Keywords】Nutritional status；Fetal growth retardation；Fetal weight；Pregnant women；Overnutrition；Fetal macrosomia；Cardiovascular diseases

收稿日期：（2015-08-31）