甲状腺相关性眼病眼外肌病变的治疗进展

黄勇志 何剑峰

(1 中国人民解放军第三○三医院，南宁市 530021，E-mail：baozi8191@163.com；2 广西医科大学第一附属医院眼科，南宁市 530021)

综 述

甲状腺相关性眼病眼外肌病变的治疗进展

黄勇志1何剑峰2

(1 中国人民解放军第三○三医院，南宁市 530021，E-mail：baozi8191@163.com；2 广西医科大学第一附属医院眼科，南宁市 530021)

甲状腺相关性眼病(TAO)是自身免疫性疾病，眼外肌病变是其主要的临床表现之一，表现为眼外肌梭形肥大、限制性斜视、复视。病变处于活动期时，应积极应用药物和(或)放射治疗，有效控制炎症，减少致残，在控制甲状腺功能、控制吸烟的基础上应用糖皮质激素治疗效果良好，必要时可联合或单独使用免疫抑制剂、免疫分子拮抗剂、生长抑素类药物或免疫球蛋白；病变处于静止期时，可进行眼外肌手术治疗纠正眼位，消除复视，重建双眼单视。

甲状腺相关性眼病；眼外肌病变；治疗；进展；综述

甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)，也叫Graves眼病，是器官特异性自身免疫性疾病，其病因和发病机制尚未明确。眼外肌是其眼部最常受累且最具特点的组织，近70%的TAO患者存在眼外肌病变，且病程较长、病情易反复，炎症期可能进展和持续6～24个月，个别延长至5年，通常持续1～3年，缓解后最终静止。TAO眼外肌病变早期急性充血可能有眼外肌功能限制。而晚期眼外肌纤维化则导致不可逆性限制性斜视。TAO眼外肌病变的典型症状有复视、眼球运动受限和代偿头位，其治疗仍是临床的难点。本文对TAO眼外肌病变的特点及治疗方法作一综述。

1 TAO眼外肌病变特点

TAO眼外肌病变时，淋巴细胞不均匀浸润眼外肌，并伴有氨基葡聚糖(glycosaminoglycan，GAG)在细胞间质的沉积，活化的成纤维细胞(fibroblast，OF)产生透明质酸于组织间隙。这引起眼外肌水肿，以眼外肌梭型肥大为特征，可增大2～8倍，导致突眼、暴露性角膜炎、压迫性视神经病变、眼球运动受限与复视[1]。大多数为双眼先后受累，真正的单眼受累很少见；受累肌肉常不对称受累，下直肌最容易受累，其余依次为内、上、外直肌。眼外肌受累一般表现在肌腹增粗而肌腱不受累，但也有累及肌腱的报告[2]。因此，临床上放射影像学发现眼外肌增粗并累及肌腱时，不能由此排除TAO，详细的病史和体格检查以及实验室检查十分必要。

2 TAO眼外肌病变的非手术治疗

2.1 一般治疗

2.1.1 控制甲状腺功能状态：无论疾病处于活动期还是静止期，也不管疾病的严重度，对于每位TAO眼外肌病变患者，均需要将甲状腺功能控制在正常范围内，因此，治疗需要眼科医师与内分泌医师的团队合作。研究表明[3]，相对于甲状腺功能正常的患者，未控制甲状腺功能(甲亢或甲低)的患者更可能罹患严重的TAO眼外肌病变。

2.1.2 控制吸烟：吸烟与TAO疾病的发生、发展、严重程度密切相关，并降低患者药物治疗的效果[3-4]。

2.1.3 角膜润滑剂及眼膏：TAO眼外肌病变常因眼球运动受限，特别是最常见的下直肌病变，Bell征阴性，同时伴有特征性的上睑退缩及眼突，导致眼睑闭合不全，角膜暴露，有必要使用角膜润滑剂，以及夜间睡眠时加用眼膏保护角膜。

2.2 糖皮质激素治疗 糖皮质激素是目前公认疗效最为确切的一种药物，主要作用是抗炎和免疫抑制，其用药途径包括局部滴眼、局部注射、口服、静脉滴注等。

2.2.1 局部激素治疗：局部滴眼剂包括妥布霉素地塞米松滴眼液、氟米龙滴眼液等。局部使用可减轻患者眼部症状，但使用时间不宜过长，并应注意复查眼压。曲安奈德20～40 mg球旁注射可有效改善复视和眼球活动，减轻眼外肌水肿，且可反复注射，无激素全身不良反应，可单独或联合全身激素治疗。Bordaberry等[5]观察21例42眼重复多次球旁注射曲安奈德20 mg(间隔2周)，平均临床活动性评分(Clinical Activity Score，CAS)从6.38+/-1.49降至1.8+/-1.12，效果良好，其中2例眼压短暂升高，使用局部降眼压滴眼液后眼压得到控制。

2.2.2 全身激素治疗：全身应用激素治疗包括口服和静脉糖皮质激素(intravenous glucocorticoids，IVGC)。静脉用药比口服用药效果好，前者反应率达到80%，而后者仅为50%[3]。Macchia等[6]对比甲泼尼龙冲击治疗与口服泼尼松治疗效果，发现两种方法均能明显改善病情，减轻眼部炎症，改善复视症状，但大剂量甲强龙冲击治疗具有起效快、效果好、副作用小、不易复发的优点。甲泼尼龙冲击疗法一般用法为每日静脉滴注0.5～1 g，连用3 d，间隔4 d，期间每日口服泼尼松片40 mg，治疗2～3个疗程。全身长期用药副作用为骨质疏松、肝功能损害甚至肝衰竭，这与过高的激素累积量有关。但一个疗程甲泼尼龙静脉累积量<8 g是安全的[3]。心肌梗死是其罕见的严重并发症。Owecki等[7]报告静脉甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d)会引发严重高血压，冲击治疗第5天即有患者并发心肌梗死。

2.3 免疫抑制剂治疗 环孢霉素、环磷酰胺、雷公藤、甲氨蝶呤等均是临床上常用免疫抑制药物。药物通过抑制细胞毒性T淋巴细胞活性，抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达，并选择性抑制T辅助细胞活性，抑制细胞因子的产生而影响体液免疫与细胞免疫。环孢霉素已较普遍应用在TAO治疗上，其能使肿大的眼外肌体积缩小。然而，王坚等[4]提出雷公藤比环孢霉素治疗更有效，效果近似于泼尼松，但比泼尼松更能耐受。Tanikawa等[8]报告使用环磷酰胺静脉冲击疗法治疗1例激素治疗反应差的TAO患者，取得良好效果。目前的研究认为环孢霉素与糖皮质激素联用效果优于单用任一种药物，特别是对于治疗糖皮质激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的TAO患者。

2.4 免疫分子拮抗剂治疗 B淋巴细胞在TAO中的作用是必不可少的，因此，消除B淋巴细胞以及干扰B淋巴细胞表面同源分子对自身免疫性疾病的治疗有重要作用[9]。利妥昔单抗(rituximab，RTX)是CD20单克隆抗体，通过与成熟B淋巴细胞表面表达的CD20的黏合从而阻断B淋巴细胞的活化与分化，达到治疗TAO的目的，但不影响干细胞分化为B淋巴细胞及浆细胞产生免疫球蛋白[10]。Salvi等[11]对比研究RTX与IVGC对TAO的治疗效果，结果显示二者均能改善病情，减轻炎症，但RTX治疗效果好于IVGC，且副作用RTX组为30%，少于IVGC组的45%。RTX是治疗TAO最有前景的生物制剂[12]。

2.5 生长抑素类药物治疗 研究表明，长效奥曲肽与兰瑞肽对TAO治疗有效果，但因费用昂贵，临床应用较少。Kung等[13]研究发现奥曲肽在减少眼外肌肿大方面不如糖皮质激素效果好。Chang等[14]应用兰瑞肽治疗TAO患者60例，每两周肌注30 mg，12周时向下复视明显好转，24周后需要糖皮质激素治疗以及手术治疗的患者比例均低于安慰剂组。

2.6 免疫球蛋白治疗 大剂量静脉注射免疫球蛋白可通过抑制受体而使免疫活性细胞减少，抑制细胞因子的释放及其对细胞因子受体的调节，溶解免疫补体，通过抗独特型抗体阻断抗原决定簇等机制发挥治疗作用[15]。Kahaly等[16]对比免疫球蛋白与泼尼松对TAO的治疗效果发现，前者的成功率为62%，后者为63%，但免疫球蛋白组治疗后患者眼外肌面积明显减少，且副作用较泼尼松组更小、更少。

2.7 抗氧化剂治疗 Bouzas等[17]的研究表明，口服抗氧化剂别嘌呤醇以及烟酸胺治疗能改善TAO患者的眼部炎症。其作用机制是清除超氧自由基及过氧化物从而抑制成纤维细胞的增殖和GAG的产生。

2.8 依那西普和英夫利昔单抗治疗 依那西普和英夫利昔单抗为抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)药物。Paridaens等[18]报告采用依那西普治疗10例TAO患者，25 mg，2次/周，共12周，治疗后患者CAS下降60%，眼部指数下降24%，眼部症状得到抑制。Komorowski等[19]报告应用英夫利昔单抗治疗TAO患者1例，效果良好。但单抗治疗仍缺少大样本研究，尚需要进一步随机对照研究来证实其临床治疗效果。

2.9 放射治疗 眼眶放射治疗通过抗炎和局部免疫抑制发挥治疗作用，已有60年历史，其对于活动性特别是眼外肌近期受累或加重的TAO患者效果较好，而对病程较长或者静止期患者效果较差，有效率约为60%，但联合大剂量全身糖皮质激素治疗效果则优于任何单一方法的治疗[20]。Kuhnt等[21]建议放射治疗前以及治疗过程中应用糖皮质激素联合治疗。Nasr等[22]应用糖皮质激素联合眼眶放射治疗中、重度TAO取得良好疗效，有效率为70%。欧洲Graves眼病专家组[3]推荐的放射剂量为每只眼20 Gy，分10次照射，持续2周，与每周1Gy共20周的治疗效果等同，但后者患者耐受更好。通过放射照射与虚假照射对比研究证明，放射照射能改善复视及眼肌运动。理论上放射治疗有致癌的风险，因此，一般不推荐年轻人特别是35岁以下的患者使用放射治疗。同时，观察到少数放射治疗的患者出现微血管病变，因此严重高血压或糖尿病视网膜病变是眼眶放射治疗的绝对禁忌证。

2.1099锝-亚甲基二磷酸盐(technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate，99Tc-MDP)治疗 潘卫民等[23]对比免疫抑制和99Tc-MDP单用或联用治疗TAO的效果，发现免疫制剂组总有效率为86.36%(19/22)，严重副作用发生率为36.36%(8/22)；99Tc-MDP治疗总有效率为85.00%(17/20)，严重副作用发生率为10.00%(2/20)；二者联合治疗总有效率为91.67%(22/24)，严重副作用发生率为8.33%(2/24)；表明免疫抑制剂联合99Tc-MDP治疗TAO效果较单一方法好，效果满意，副作用发生率明显下降。

3 非手术疗法的选择

对于TAO眼外肌病变患者的药物疗法，首先要控制甲状腺功能，这是最基础的治疗。因为不正常的甲状腺功能状态(甲亢或甲低)会影响疾病的发展以及影响药物治疗效果。其次，要判断疾病处于活动期还是静止期。Mourits等[24]提出的CAS应用较广泛：(1)在最近4周有疼痛或眼球压迫感；(2)在最近4周，在向上、向下或两侧注视时有疼痛；(3)眼睑发红；(4)球结膜弥漫性发红至少1个象限；(5)眼睑肿胀；(6)球结膜水肿；(7)泪阜肿大；(8)在近1～3个月眼球突出增加2 mm以上；(9)在1～3个月眼球运动在任何一个方向减少5度以上；(10)在近1～3个月视力下降1行以上。每项为1分，CAS分值≥3提示处于活动期。除了应用CAS评分评估病情处于活动期还是静止期外，还可以参考以下检验或检查结果进行评估，如促甲状腺激素受体抗体、白介素-6、细胞间黏附分子1、MRI、核素扫描等。活动期眼外肌病变行药物治疗效果好。最后，评估病情严重度。眼外肌功能障碍程度分为轻中重：轻度， 间歇复视，仅在疲劳时出现；中度， 非持久复视，在第二眼位时出现；重度， 持续性复视，在第一眼位和阅读位时出现。欧洲Graves眼病专家组建议对间断或持续复视，中或重度软组织受累患者应用免疫抑制药物治疗[3]。Bartalena[12]指出，最有效的是糖皮质激素冲击治疗，如果第一疗程治疗反应差，第二疗程可联合眼眶放射治疗；或者口服糖皮质激素联合环孢霉素治疗；治疗方法尚无统一标准，可根据个人经验用药；若仅短暂复视或无复视，软组织轻微受累，仅需一般性支持治疗。4 TAO眼外肌病变的手术治疗

由于TAO眼外肌病变炎症期后慢性纤维化进程可导致眼外肌功能永久性改变，肌肉纤维化、粘连、梗阻，导致限制性斜视、复视、代偿头位的发生，药物治疗很少能使症状完全缓解，手术治疗对疾病的康复很重要。TAO患者限制性斜视的发生率为17%～51%[25]。功能障碍是考虑手术最重要的因素，而在第一眼位和向下注视时出现明显复视是最重要的功能障碍，同时，功能障碍也包括代偿头位(经常引起背部颈部疼痛)，这些都是手术明显的适应证。虽然有直肌缩短术的研究报告[25-26]，但其并不是主要的手术方式，仅是一些特殊情况下，与直肌后退术联合。绝大多数专家建议行直肌松解后退术治疗TAO眼外肌病变。手术时机很难确定，大多数斜视专家建议需等待患者眼球运动检查稳定6～12个月后方行斜视矫正术[3，26-28]。然而，鉴于部分患者在工作和生活中需忍受严重的异常头位和(或)令人心烦的复视，早期手术干预有益处[29]。TAO手术方式有眼眶减压术、眼外肌手术及眼睑手术，当需要行多种手术时，按前面的先后顺序依次进行[3，27，30]。手术目标是在第一眼位、阅读位重建双眼单视。不同术式治疗TAO眼外肌病变的成功率相近，且患者需要多次手术，水平斜视成功率为60%～80%，垂直斜视成功率可高达90%[30]。

综上所述，TAO眼外肌病变的治疗方法不少，目前尚无公认的标准治疗方案，要正确评估病情，采取合理的治疗，缓解病情，减少致残，晚期的手术治疗能改善患者生活质量。

[1] Pappa A,Lawson JM,Calder V.T cells and fibroblasts in affected extraocular muscles in early and late thyroid associated ophthalmopathy[J].Br J Ophthalmol,2000,84(5):517-522.

[2] Ben Simon GJ,Syed HM,Douglas R,et al.Extraocular muscle enlargement with tendon involvement in thyroid-associated orbitopathy[J].Am J Ophthalmol,2004,137(6):1 145-1 147.

[3] Bartalena L,Baldeschi L,Dickinson A,et al.Consensus statement of the European Group on Graves′ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO[J].Eur J Endocrinol,2008,158(3):273-285.

[4] 王 坚,王扬天,邵加庆,等.Graves眼病部分免疫抑制剂疗效探讨[J].中华内科杂志,2004,43(2):125-127.

[5] Bordaberry M,Marques DL,Pereira-Lima JC,et al.Repeated peribulbar injections of triamcinolone acetonide:a successful and safe treatment for moderate to severe Graves′ ophthalmopathy[J].Acta Ophthalmol,2009,87(1):58-64.

[6] Macchia PE,Bagattini M,Lupoli G,et al.High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves′ ophthalmopathy[J].J Endocrinol Invest,2001,24(3):152-158.

[7] Owecki M,Sowiński J.Acute myocardial infarction during high-dose methylprednisolone therapy for Graves′ ophthalmopathy[J].Pharm World Sci,2006,28(2):73-75.

[8] Tanikawa T,Okada Y,Tanaka Y.Intravenous cyclophosphamide pulse therapy is effective for refractory Graves′ ophthalmopathy[J].J UOEH,2006,28(2):185-191.

[9] 陆 燕,魏锐利.甲状腺相关性眼病的免疫学机制及治疗新靶点[J].眼科新进展,2011,31(1):83-86.

[10]沈 冰,周颖明,王 玲.甲状腺相关性眼病的治疗进展[J].中华临床医师杂志:电子版,2011,5(10):2 954-2 956.

[11]Salvi M,Vannucchi G,Campi I,et al.New immunomodulators in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Ann Endocrinol (Paris),2008,69(2):153-156.

[12]Bartalena L.What to do for moderate-to-severe and active Graves′ orbitopathy if glucocorticoids fail?[J].Clin Endocrinol (Oxf),2010,73(2):149-152.

[13]Kung AW,Michon J,Tai KS,et al.The effect of somatostatin versus corticosteroid in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Thyroid,1996,6(5):381-384.

[14]Chang TC,Liao SL.Slow-release lanreotide in Graves′ ophthalmopathy: A double-blind randomized,placebo-controlled clinical trial[J].J Endocrinol Invest,2006,29(5):413-422.

[15]刘福平.甲状腺相关性眼病的病情评判与治疗策略[J].中华临床医师杂志:电子版,2010,4(1):4-7.

[16]Kahaly G,Pitz S,Müller-Forell W,et al.Randomized trial of intravenous immunoglobulins versus prednisolone in Graves′ ophthalmopathy[J].Clin Exp Immunol,1996,106(2):197-202.

[17]Bouzas EA,Karadimas P,Mastorakos G,et al.Antioxidant agents in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Am J Ophthalmol,2000,129(5):618-622.

[18]Paridaens D,van den Bosch WA,van der Loos TL,et al.The effect of etanercept on Graves′ ophthalmopathy:a pilot study[J].Eye (Lond),2005,19(12):1 286-1 289.

[19]Komorowski J,Jankiewicz-Wika J,Siejka A,et al.Monoclonal anti-TNFalpha antibody (infliximab) in the treatment of patient with thyroid associated ophthalmopathy[J].Klin Oczna,2007,109(10/12):457-460.

[20]Bartalena L,Marcocci C,Tanda ML,et al.Orbital radiotherapy for Graves′ ophthalmopathy[J].Thyroid,2002,12(3):245-250.

[21]Kuhnt T,Müller AC,Janich M,et al.Radiotherapy for Graves′ ophthalmopathy[J].Klin Monbl Augenheilkd,2004,221(11):915-921.

[22]Nasr E,Khater S,Nehme-Nasr D,et al.Corticosteroids and radiotherapy in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].J Med Liban,2010,58(2):86-90.

[23]潘卫民,谭天秩,王全林,郑建国.云克联合免疫抑制剂治疗活动期Graves′眼病患者[J].生物医学工程学杂志,2002,19(2):300-301.

[24]Mourits MP,Prummel MF,Wiersinga WM,et al.Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves′ ophthalmopathy[J].Clin Endocrinol(Oxf),1997,47(1):9-14.

[25]Yoo SH,Pineles SL,Goldberg RA,et al.Rectus muscle resection in Graves′ ophthalmopathy[J].J AAPOS,2013,17(1):9-15.

[26]Yan J,Zhang H.The surgical management of strabismus with large angle in patients with Graves′ ophthalmopathy[J].Int Ophthalmol,2008,28(2):75-82.

[27]Nardi M.Squint surgery in TED--hints and fints,or why Graves′ patients are difficult patients[J].Orbit,2009,28(4):245-250.

[28]El-Kaissi S,Frauman AG,Wall JR.Thyroid-associated ophthalmopathy:a practical guide to classification,natural history and management[J].Intern Med J,2004,34(8):482-491.

[29]Coats DK,Paysse EA,Plager DA,et al.Early strabismus surgery for thyroid ophthalmopathy[J].Ophthalmology,1999,106(2):324-329.

[30]Eckstein A,Schittkowski M,Esser J.Surgical treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2012,26(3):339-358.

黄勇志(1980～)，男，硕士，主治医师，研究方向：白内障、眼眶。

R 581.11

A

0253-4304(2016)01-0101-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.01.31

2015-06-11

2015-09-08)