药物性牙龈增生发病机制及治疗的研究进展

陈绍山 柳志文

(1 中南大学湘雅医学院附属海口医院口腔医学中心，海口市 570208，E-mail：showsam.chen@qq.com；2 中南大学附属湘雅二医院口腔科，长沙市 410000)

综 述

药物性牙龈增生发病机制及治疗的研究进展

陈绍山1柳志文2

(1 中南大学湘雅医学院附属海口医院口腔医学中心，海口市 570208，E-mail：showsam.chen@qq.com；2 中南大学附属湘雅二医院口腔科，长沙市 410000)

药物性牙龈增生不仅影响患者牙齿表面清洁和美观，而且有可能妨碍其咀嚼、发音等功能，甚至会使部分患者产生心理障碍。本文主要从发病机制及治疗方面进行综述，为该病的预防与治疗提供参考。

药物性牙龈增生；发病机制；治疗；进展；综述

药物性牙龈增生(drug-induced gingival overgrowth，DGO)是由于长期服用某些药物而引起的牙龈纤维增生和体积增大。多数患者发病时间为使用药物3～6个月后，主要表现为牙龈边缘和牙龈乳头增生，从最初的小球状逐渐融合、增大至覆盖部分牙面，轻者会影响美观，重者导致咀嚼障碍、牙齿移位或牙槽骨吸收等；甚至还会造成患者心理上的障碍[1]。一般有3类药物可导致DGO：钙通道阻滞剂如硝苯地平、抗癫痫药物如苯妥英钠和免疫抑制剂如环孢菌A等[2]。目前，由于心血管疾病的高发，使用此类药物也较多，该病的发病率日益增高。国外研究表明，该病的发病率为20%～83%[3]。为了更好地预防及治疗DGO，现将其研究进展综述如下。

1 DGO的发病机制

自1984年Lederman等[4]报告首例硝苯地平引起的DGO以来，国内外学者们对于DGO的发病机制进行了大量的研究，然而学术界并未达成共识，很多假设和推论也有待进一步验证[5]。

1.1 胶原合成与降解失衡机制 牙龈成纤维细胞除了具有活跃的自身更新能力，还拥有合成和降解胶原等基质的功能。只有胶原的合成与降解之间保持平衡，牙龈组织才能保持其正常的生理结构和功能。Ⅰ型胶原的聚集是DGO的病理组织特点之一。Ⅰ型胶原合成和降解失衡，是导致胶原纤维过度堆积的元凶。大鼠模型免疫组化分析发现，硝苯地平、苯妥英钠和环孢素A等引起的牙龈增生是由于牙龈结缔组织中Ⅰ型胶原的过度堆积所致[6]。其次，有学者认为生长因子表达情况与DGO有相关性。其研究发现在环孢素诱导的牙龈增生组织中，胰岛素样生长因子结合蛋白-5(insulin-like growth factor binding protein-5，IGFBP-5)mRNA 的表达水平较正常组和慢性牙周炎组高。因为IGFBP 蛋白可以通过控制胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)来调节细胞代谢和分裂；其中IGFBP-5蛋白可以直接或者间接通过IGF参与纤维化过程。因此， IGFBP-5 蛋白的高表达可能与环孢素诱导的牙龈组织胶原合成增加和纤维增生相关[7]。此外，各种细胞因子如白介素-2、整合素等的共同作用，也可导致牙龈成纤维细胞增殖和胶原代谢失衡。成纤维细胞吞噬功能的降低是DGO发病的另一个因素，其重要机制是整联蛋白和钙离子的异常：α2-整联蛋白高表达抑制了成纤维细胞吞噬胶原的功能而致使大量Ⅰ型胶原聚集[8]；钙离子降低也可使α2β1整联蛋白的结合力下降进而导致成纤维细胞的吞噬功能降低[9]。此外，Tamilselvan等[10]对肝纤维化的研究证实了内皮缩血管肽-1和组织纤维化具有密切相关性，而其是否与DGO有关，有待进一步的研究证实。刘卓等[11]研究显示，心血管疾病用药过程中，单一用药所致牙龈增生的患病率(29.89%)远高于联合用药的患病率(14.55%)。

1.2 炎症 炎症常常是诱导DGO的因素之一，也是其伴发症状[12]。有调查研究显示，苯妥英钠、硝苯地平和环孢素等药物能激发牙龈组织中的免疫细胞表达细胞因子[13-14]，并通过细胞因子对牙龈成纤维细胞的作用从而影响胶原代谢，导致胶原的聚集[15]。据文献报道， DGO仅发生在原有炎症表征的部位，而健康及无炎症部位并未发现病变[5]。Bulln等[16]研究发现，硝苯地平致牙龈组织中B 淋巴细胞的炎症性浸润增多，但牙周治疗后这些细胞显著减少。从而认为牙龈增生实际上是以 B 淋巴细胞为主的炎症浸润导致的细胞外组织体积增大，而不是牙龈本身细胞数量的增加。由此可见，局部因素和相关的炎症是导致DGO发生的一个重要病因。

1.3 上皮细胞的增殖和凋亡机制 牙龈的上皮细胞本身具有活跃的自身更新能力，其细胞增殖和凋亡之间的平衡确保了牙龈上皮组织的正常结构和功能。造成上皮细胞增多的原因有增生过度和程序性细胞死亡抑制两个方面。在增生过度的研究上，国内外学者主要集中在增殖性细胞核抗原和Ki-67 抗原；而细胞程序性死亡方面，主要集中在参与细胞周期调控的原位癌基因(p53)、原癌基因c-myc、B 细胞淋巴瘤(B cell lymphoma/leukemia， BCL)-2基因等程序性细胞死亡基因的表达[5]。

1.4 其他因素 DGO发展和严重程度与年龄、性别、牙菌斑等因素亦密切相关，其中牙菌斑细菌引起的感染是一个重要的危险因素[17]。近年来有研究显示，牙龈卟啉单孢菌和福赛氏类杆菌均对DGO的发展起到很关键的促进作用[18]。菌斑可能通过某种机制促进牙龈增生，而增生的牙龈反过来又妨碍了菌斑的消除，加重了炎性反应，从而形成了一个互为因果的恶性循环。

2 DGO的治疗

针对DGO患者的治疗，首先应根据患者的恢复情况，停止服用相关药物。如果患者由于自身的病情无法停止用药，则应尽快咨询专科医师，在医师的指导下，改用相关的代替药物或减量，以减轻副作用。对于症状较轻的患者，可以通过牙周基础治疗去除局部的刺激因素，使其得到改善[19]。其次，为了缓解患者的炎症，牙龈增生较为明显的患者可以在牙周治疗后使用局部和全身药物治疗加以控制。严重者则可给予手术治疗控制，定时复诊。

2.1 牙周治疗 目前，对于轻度DGO多采用去除局部刺激因素为主的牙周非手术治疗。通过对患者240个位点6个月的跟踪随访，发现菌斑指数、出血指数、探诊深度和牙龈增生指数持续改善，其中牙龈增生指数为1、2、3级的位点均逐渐下降，牙龈增生指数为3级的位点在治疗后降为0[20]。此外，DGO患者单纯的牙周治疗12个月后复发率仍很高，且各指标与治疗前比较差异无统计学意义[21]。手术1年后不进行牙周维护者，牙龈增生复发位点及复发率较定期复诊维护治疗者明显增高[22]。由此可见，还应建立DGO患者治疗后的维护计划。研究显示，DGO治疗后的复诊次数越少则复发的概率越大[20，23-28]，但目前临床研究随访复诊时间多选择3～6个月[29]，更确凿的结论仍需长时间动态随访。

2.2 药物治疗 对牙龈炎症明显者，消除局部刺激因素后，可局部应用药物治疗。例如可以在龈袋内置入缓释或控释药物、含漱剂含漱等。对炎症较严重者，可同时采用全身抗厌氧菌药物和大环内酯类抗生素等药物治疗，进行全面有效的控制。有研究报告，盐酸米诺环素软膏辅助牙周非手术治疗对钙拮抗剂诱导的牙龈增生的临床疗效优于单纯牙周非手术治疗[30]。

2.3 手术治疗 对于牙龈增生较为严重的患者，最好行手术切除并修整牙龈外形。目前，手术切除的方法很多，最常见的有牙龈切除术、激光牙龈切除术、微波热凝治疗术及电外科切除术等[30]。谭繁胜等[31]采用高频电刀切除牙龈并组织修形，术后再用牙周基础治疗的方法进行巩固治疗，对药物性牙龈纤维性增生具有良好的临床效果。高频电刀除了具有切割、碳化、蒸发牙龈组织的功能外，用其切除增生牙龈，还有出血少、术野清楚、颈龈缘线清晰、术中及术后疼痛较轻、术后水肿轻及反应小等优点。Muralikrishna等[32]采用激光切除的方法治疗DGO也取得良好的效果，它不仅消除了患者对麻醉和手术刀的恐惧，而且术中术后出血少，恢复快。对患者进行15年的追踪随访发现均能得到良好的治疗效果。D′Errico等[33]的研究也证实激光手术治疗DGO具有很好的疗效。但目前的研究病例数普遍较少，甚至只是个案报告，尚需大宗病例做随机对照观察，探索最佳手术方式，为减少患者痛苦，改善治疗效果。

3 展 望

国内外多项研究显示，牙龈出血指数、菌斑指数是个体发生DGO的危险因素[34-36]。上医治未病，对于DGO的高危患者，应当进行筛查，采取预防性治疗；根据发病机制及高危因素，含漱口泰等局部作用药物或按时洗牙从控制炎症、降低菌斑等方面预防DGO的发生；口腔喷生长因子，从细胞因子方面进行试验性预防，观察疗效；降低牙龈局部的血药浓度，用药时含服冰，预防DGO的发生；对于已经发生DGO且不能停止服用致病药物的患者，按照病变程度，依据循证医学进行规范化治疗。这些可能是将来研究的方向。因此，建议根据循证医学建立DGO诊疗指南，规范教育、预防、治疗及随诊方案，并根据该病的发病机制及治疗的临床疗效，不断探索，及时丰富和完善指南，才能更好地监督和帮助DGO患者维护其口腔卫生状况，减低牙龈炎症反应，从而有效控制DGO的发生和发展。

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陈绍山(1984～)，男，在读硕士研究生，主治医师，研究方向：口腔内科。

柳志文(1965～)，男，硕士，副主任医师，研究方向：口腔内科，E-mail：Liuzw5048@aliyun.com。

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A

0253-4304(2016)01-0098-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.01.30

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2015-08-20)