脂联素及其受体信号通路与功能研究进展

张莉　杜轩　孔玉科

·综述·

脂联素及其受体信号通路与功能研究进展

张莉杜轩孔玉科

人类脂肪及相关组织除了作为被动热量贮存体系，本身还承担着大量的内分泌功能。其转化、调控、排泌诸多生物效应分子，总称“脂肪细胞因子（Adipocytokines）”。其中，脂联素是极为重要的一类分泌蛋白，具有广泛的信号转导及代谢调控效应。脂联素配体产生生物学效应依赖其受体（AdipoR），而受体在不同部位的表达程度各异且受诸多因子调控。迄今，针对脂联素的分子生物学探究总体围绕下列三个层面：①脂联素（及其受体）分子构架、信号转导与串话（Crosstalk）及生物效应；②脂联素（及其受体）在人及模式生物不同组织分布及表达调节；③脂联素（及其受体）表观遗传学、表达与功能受其他影响因子的调控机制。本文就脂联素及其受体信号转导与功能作一综述，通过探讨脂联素和其他相关生物分子互相作用，探寻代谢性疾病潜在的干预靶点。

脂联素；脂联素受体1；脂联素受体2；信号转导；Crosstalk

脂联素（及其受体）信号通路涉及脂肪酸的氧化过程，提升糖的摄取水平，缓解胰岛素抵抗，调节血管内皮细胞炎症应答，阻遏巨噬细胞转化为泡沫细胞等［1］，临床上其和肥胖、代谢综合征、2型糖尿病及心脑血管疾患紧密相关。

1　脂联素及其受体分子结构与信号功能

1.1脂联素基因、蛋白质与信号转导脂联素基因序列总体含有三个exon及两个intron，调节序列由exon2开始，包含启动子元件（TATA box序列除外）。基因表达的蛋白质包括244个氨基酸，顺序分布在四个功能域，其中胶原重复序列、C端球形域和C1q极为类似，Ebrahimi等［2，3］推测这种相似在某种程度上与脂联素紧密结合巨噬细胞C1qR有联系。脂联素生物二级结构和肿瘤坏死因子（TNF）家族也极为类似，Fantuzzi等［4］在研究脂联素相关免疫系统介导疾病过程中观察到脂联素发挥生物效应和TNF存在某种交叉。脂联素存在8类异构体，当中6种是糖基化的产物。Ruan H等［5］研究证实脂联素其糖基化位点和基序保守度极高，这对保证胰岛素敏感性提供了关键的分子学基础。在循环过程中，脂联素通常结合成致密的三聚体，进而演变为六聚体及十二聚体。除此之外，血液里还可获得脂联素羧基端的裂解物，即为“球形脂联素”，上述各种脂联素在人体不同部位组织起到不同的调控作用［6］。

1.2脂联素受体基因、蛋白质与信号转导Yamauehi［7］研究团队借助克隆方法依次由人及小鼠的骨骼肌组织和肝cDNA文库里获得脂联素受体两种亚型：Adi⁃poRl及AdipoR2，结果发表在《Nature》杂志后引起广泛关注。Wang等［8，9］先后报道，心脏、肺组织、肾脏、脾脏、睾丸组织、血液肿瘤及巨噬细胞内亦发现脂联素受体。迄今未观察到两种受体和哺乳动物其他蛋白质具有明确的同源性。Lazra等［10］证实球形脂联素显著抑制3T3-L1脂肪细胞的炎症反应及脂质代谢过程，且脂联素敏感性取决于配体与受体的亲和能力：Adi⁃poRl与球形脂联素亲和力较高，与全长脂联素亲和力较低，AdipoRl对球形脂联素具有较强的脂肪酸氧化效能，同时抵抗全长脂联素的该种效能［11］。AdipoR2对两种脂联素的亲和力均为中等，AdipoR2对脂肪酸氧化的调控效能在两种脂联素也均为中度。Tian等［12］探究脂联素刺激人海马神经干细胞增殖机制中，进一步证实了AdipoRl及AdipoR2发挥增强脂肪酸氧化、血葡萄糖摄取利用的机制可能是借助其提升脂联素对AMPK、p38-MAPK以及PPAR-α受体活性的调节而实现。

2　脂联素及其受体的信号转导

Kopp等［13］在研究肉桂酸促进3T3-L1脂肪细胞中脂联素升高信号通路时，再一次提出脂联素受体不同于经典的7次跨膜受体模式，脂联素受体可能并不和G-蛋白耦联，还存在诸多新的受体及信号。

2.1过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-A）通路PPAR-A下游诸多靶和脂类、脂联素受体紧密相关，涉及脂肪酸的获取、结合调控、特异性转运、氧化效应和脂蛋白质的装配等。PPAR-A能够通过介导脂肪酸的转运蛋白及脂肪酸的转位酶表达增强，从而加速脂肪酸的跨膜转运，同时直接作用于肝脏和巨噬细胞的LPL基因表达调控，进而增强甘油三酯的水解利用。Tabandeh等［14］实验证实，在C2C12肌细胞中，人参皂苷Rb1激活脂联素信号转导过程中，AdipoR1/2的蛋白质水平显著升高，其中可能有PPAR-A参与。同样在C2C12细胞中Yamauchi等［15，7］也得到了类似的结论，他们通过脂联素及gAcrp30干预C2C12细胞约7h，观察到PPAR-A活性显著增强，大大提升了脂肪酸的氧化及葡萄糖摄取。之后Chedid等［16］在研究脂联素调控巨噬细胞氧化反应的实验同样证实了上述结论。借助特定的siRNA阻遏AdipoR1发挥作用，观察到显著下调了gAcrp30依赖的PPAR-A活性上调、脂肪酸的氧化及葡萄糖摄取利用，而对脂联素依赖的此种效应并无显著影响。阻遏AdipoR2的功能，对脂联素依赖的PPAR-A活性增强及脂肪酸的氧化仅下调了部分作用，过程中对gAcrp30依赖的此种效应无显著影响。然而，同时阻遏AdipoR1及AdipoR2会完全消除了脂联素及gAcrp30依赖的PPAR-A总体活性、脂肪酸的氧化及葡萄糖摄取效能。之后不难推测，PPAR-A承担着脂联素信号通路上下游中的重要介导因子。p38MAPK抑制物DN-AMPK及SB203580可以选择性阻断gAcrp30依赖的脂肪酸的氧化及葡萄糖摄取［17］。使AdipoR1在C2C12肌细胞内表达增强，观察到gAcrp30促进的脂肪酸的氧化及葡萄糖摄取显著增强，此过程也能够被DN-AMPK抑或SB203580阻断。我们推测在C2C12细胞内，gAcrp30通过结合AdipoR1而起到加速脂肪酸的氧化及葡摄取摄入，此过程部分借助于p38-MAPK信号转导途径。与此类似，Barger等［18］提取原代乳鼠心肌细胞，发现p38-MAPK是通过磷酸化PPAR-A的N-末端丝氨酸的残基使得PPARA发挥作用，结论认为PPAR-A是p38-MAPK通路下游极为重要的转导因子。Yamauchi等［19］借助ob/ob小鼠模型以及apo-E基因敲除小鼠研究证实：一定程度上下调PPAR-A效能可以预防脂肪细胞出现肥大。同时，下调肿瘤坏死因子、抵抗素及游离脂肪酸，升高脂联素及瘦素（Leptin）会引起肝、肌组织内甘油三酯水平下调，这对机体胰岛素抵抗具有明显的缓解作用。

脂联素配体与AdipoR2紧密结合后激活PPARC。PPAR-C突变PPARC+/-杂合子小鼠提升胰岛素依赖的葡萄糖摄取，这种提升作用和野生型（wild type，WT）小鼠相比具有显著差异，此外还可以减少肝脏葡萄糖的输出进而提升胰岛素的敏感性。噻唑烷二酮类（TZDs）作为PPAR-C的配体，可以显著提升人及高等动物、ob/ob小鼠模型和体外生长的3T3-L1细胞中脂联素的mRNA表达与排泌，推测此过程可能为直接作用到脂联素相关启动子域进而促进脂联素及其受体上调，最终延缓胰岛素抵抗患者发生动脉粥样硬化［36］。Saleh等［20］研究推测上述过程还可能是借助于阻遏TNF-A来发挥作用。综上所述，脂联素起到抗血管粥样硬化、缓解胰岛素抵抗、降低血葡萄糖及抗炎等效应均通过其与受体结合导致p38-MAPK活化、进一步激活PPAR-A而发挥效应。不过目前p38-MAPK信号通路的上游转导因子尚待深入探究。Chinetti等［21］借助高度特异性PPAR-A/PPAR-C激活剂干预人的初级巨噬细胞，证实AdipoR2表达被增强。他们利用人工构建LXR的激动剂同时促进AdipoR1及AdipoR2上调表达。将PPAR-A配体及脂联素联合孵育细胞，观察到胆固醇酯的水平显著下调。同时，针对单核细胞内，AdipoR1较AdipoR2的水平更高，且AdipoR1总体水平能够随单核细胞转化为巨噬细胞进而逐渐下降，Adi⁃poR2始终维持一定水平。可见，PPAR在某种程度上能够诱导脂联素受体上调。

2.2AMPK转导途径AMPK作为诸多高等动物体内的一种关键蛋白激酶，可以增强葡萄糖的输入过程及调控，尤其是增强脂肪酸的氧化及胰岛素增敏。Yam⁃auchi等［7］将脂联素/gAcrp30干预C2C12细胞，已证实AMPK和乙酰辅酶-A羧化酶（ACC）磷酸化水平明显增强，尤其是C2C12细胞上调AdipoR1之后，磷酸化水平更为提升，提示脂联素结合其受体AdipoR1使得AMPK体现生物学效应。类似地，Tomas等［22］将gAcrp30（浓度为2.5Lg/ml）干预大鼠的趾长伸肌约30min，观察到AMPK的活性提升到基础值的2倍。与此同时，AMPK当中Thr172及ACC中的Ser79磷酸化水平亦提升2倍以上，对应的2脱氧葡萄糖摄取值升高1.5倍，丙二酸单酰辅酶-A下降了基础值的30%。他们还将75Lg的脂联素注射小鼠（C57BL/6J），发现15min至30min内可导致AMPK活性大幅度提升、ACC磷酸化水平增强。在绝大多数细胞类型中，脂联素能够使AMPK活性域内172位的苏氨酸残基发生磷酸化改变，进而激活AMPK信号转导，最终促进线粒体内脂肪酸的氧化。我们推测，AMPK很大程度上起到p38-MAPK上游的激活激酶作用。脂联素活化p38-MAPK信号过程中MAPK的角色仍有待进一步研究。

2.3APPL-1依赖的传导途径通过借助AdipoR1的N-末端，筛选cDNA文库获得1个和AdipoR1结合的蛋白质，命名为APPL，此为首个被证实能够介导脂联素转导通路的调节蛋白质［23］。脂联素和质膜上分布的脂联素受体结合后，激活APPL1和AdipoR的膜内N-末端片段，最终表现为AMPK及p38-MAPK信号活化。APPL1及AMPK通路也作为脂联素信号和胰岛素相关信号串话的重要连接分子，正是借助此种信号间的串话，使得脂联素具备了下调mTOR-S6K负抑制IRS-1的功能，这可以大大提高胰岛素增敏过程。2014年Cheng等［24］在研究骨骼肌中APPL2和TBC1D1协同抑制葡萄糖摄取机制时，观察到脂联素可能是通过促进APPL1和AdipoR1相结合，然后活化p38丝裂原活化蛋白激酶及AMPK，此外还可以借助和Rab5蛋白质相结合，加速脂联素促进的GLUT4向胞膜迁移。Ding等研究显示［25］，Rab5蛋白（无活性状态）过表达之后，可以明显阻断脂联素介导的p38-MAPK信号活化，有理由推测，脂联素活化p38-MAPK信号可能是依赖APPL1结合Rab5而完成。APPL1同样能够直接地和胰岛素受体及相关下游转导因子结合来扩增胰岛素信号传递。

2.4磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及MAPK信号途径Lim等［26］研究证实脂联素及其受体具有多层面的胰岛素增敏效能，且这种功效是通过脂联素独特的促外分泌途径。SuCM等［27］在研究脂联素促进抑瘤素M过程中发现，脂联素及其受体使胰岛素增敏过程很大程度上借助干预胰岛素传导信号而实现，包括2条通道：PI3K及MAPK信号。胰岛素结合相应的膜胰岛素受体，除了使得胰岛素受体自身产生磷酸化修饰，还可以磷酸化胰岛素的受体底物-1（IRS-1）及诸多其他的相关底物。磷酸化的IRS-1酪氨酸残基依次活化PI3K信号传导内部的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，诸如3磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1（PDK1）和PKB等［28］，而这些激酶恰恰对胰岛素调控糖代谢的过程中起关键作用，激酶的活性下调正是2型糖尿病重要的分子表现。向2型糖尿病亦或胰岛素抵抗的动物模型添加脂联素，观察到IRS-1及Akt磷酸化水平均上调，类似的，在严重缺失脂联素的小鼠模型观察到逐渐加重的胰岛素抵抗。Taliaferro等［29］在乳腺癌细胞发现脂联素及其受体活化AMPK的结果是导致S6-激酶（S6-K）活性下调，很大程度上削弱了对IRS-1的负性调控，最终放大了PI3K转导信号。HanF等［30］在研究脂联素促进内皮血管再生的过程中也已证实，实验还进一步提示介导分子可能包括了PI3K、AMPK、Akt和e-NOS等。

3　脂联素相关其他信号通路

Lee等［31］研究进一步明确了脂联素和胰岛素信号间的通路网络涉及大量信号，诸如NF-B、JNK、mTOR 及S6K。Ehsan等［32］在单核细胞中发现，脂联素可以限制微粒体介导的内皮激活过程，其中NFκB信号活化后借助炎症因子产生胰岛素抵抗，而脂联素恰恰能够对NFκB产生抑制作用，提升胰岛素敏感度。Chen等［33］研究发现脂联素对人类胎盘的促增值作用很大程度上借助JNK信号通路完成，JNK除了能够阻断IRS-1酪氨酸磷酸化，还能磷酸化IRS-1的丝氨酸，逐渐导致胰岛素抵抗及2型糖尿病。这个JNK活化的过程会伴随着脂联素的排泌明显下降。TNF-α也会影响脂联素信号。胰岛素刺激脂肪细胞后可通过PI-3K信号使细胞脂联素排泌增加，如果将该细胞用TNF-α干预1天，发现脂联素的活化剂排泌显著下降，且这种下降呈剂量依赖性［27］。其他和脂联素受体相关的信号还包括ERK、VEGF、IL-6、IL-8、内皮素和MMP等［34，35］。

4　结语及展望

AdipoR1和AdipoR 2进一步分子克隆研究将深入揭示脂联素更多效应及代谢综合征关联疾病，推动动脉粥样硬化分子生物学研究。脂联素相关信号通路间相互串话的网络研究也是靶点药物研究的关键。噻唑烷二酮类药物（TZDs）增敏胰岛素治疗2型糖尿病的机制主要是加速肌组织消耗糖类同时阻断肝糖生。Tsai等研究发现［36］TZDs在脂肪内结合并激活PPAR-l，激活脂肪细胞分化进程，使小脂肪细胞数目相对扩增，而小脂肪细胞对胰岛素更具敏感性，下调血游离脂肪酸含量，阻遏TNF-α及瘦素表达过程。与此同时，还诱导脂联素及其受体的基因转录，大幅度提高脂联素的mRNA表达，升高脂联素水平，激活肝AMPK来阻断糖异生［37］。随着研究不断深入，上调Ad⁃ipoR1和AdipoR2表达、构建人工AdipoR激活物将有助于探寻潜在的2型糖尿病治疗靶点。

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A

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730000甘肃 兰州，兰州大学第一医院临床教务处（张莉）；730030甘肃 兰州，兰州大学第二医院肾内科（杜轩、孔玉科）

孔玉科，E-mail：kongyuke_gsyj@163.com