糖脂代谢异常患者血脂管理新思路

杨进刚



·讲座·

糖脂代谢异常患者血脂管理新思路

杨进刚

脂代谢紊乱是血脂代谢不平衡、血脂成分出现不适当地增高或降低的状态，通常指总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。由于存在胰岛素抵抗这块共同“土壤”，脂代谢紊乱在2型糖尿病中很常见，既是2型糖尿病的重要始发因素，又可以是糖代谢紊乱的继发结果。目前，有超过65%的糖尿病患者合并血脂异常[1]。糖尿病合并脂代谢紊乱主要表现为TG升高，HDL-C降低，TC和LDL-C正常或升高[2]。而高TG和低HDL-C均为独立于LDL-C水平的心脑血管风险的预测因子。因此，脂代谢紊乱是糖尿病患者动脉粥样硬化的重要危险因素，可明显增加糖尿病患者的心脑血管等并发症的发生率，调脂治疗则可大幅降低发病风险[3]。

1 血脂水平变化的季节性差异

心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件在冬季更为常见。血脂变化是否也存在季节性变化？Moura等[4]纳入227 359例健康受试者，对血脂异常患病率的季节变异进行了评估。结果显示，冬季LDL-C>130 mg/dL 的发生率较夏季升高8%，LDL-C、HDL-C和TG的变异幅度分别为7 mg/dL、3.4 mg/dL 和12 mg/dL。目前，冬季LDL-C升高的原因尚不明确。

2 糖脂代谢异常患者应强化降脂

糖脂代谢异常患者的心血管病风险显著增加[5]。UKPDS研究曾发现，降低LDL-C 所带来的心血管获益远大于降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平和降压[6]。大型临床试验显示，对于糖尿病患者，仅仅强化降糖并未带来显著的大血管获益。

Steiner等[7]研究他汀类药物对糖尿病患者的获益。该研究纳入2 800多例2型糖尿病患者，无心脏病史且胆固醇水平相对较低。与安慰剂组相比，加用阿托伐他汀组的主要心血管事件发生率降低37%，脑卒中降低48%，总病死率降低27%。此外，还有多项临床研究证实不管是一级预防还是二级预防，他汀类药物给糖尿病患者带来显著获益[8]。目前国内外多项指南推荐血脂异常合并糖尿病患者需应用他汀类药物降脂治疗。2013 中国2型糖尿病防治指南指出[9]，对于血脂异常合并糖尿病患者，需应用他汀类药物治疗；2011欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南指出[10]，血脂异常合并糖尿病患者为心血管疾病高危/极高危风险人群，需应用他汀类药物治疗；2012美国糖尿病协会糖尿病诊疗指南指出[11]，对于血脂异常合并糖尿病患者，需应用他汀类药物治疗。

他汀类药物是糖脂代谢患者血脂管理的基石，美国食品药物管理局提出，应同时注意监测血糖和HbA1C。

3 阿托伐他汀具有脑保护作用

Patti 等[12]比较氯吡格雷负荷剂量和阿托伐他汀再负荷预防脑缺血的作用。该研究纳入156例长期接受他汀类药物治疗的拟行颈动脉支架置入术的患者，随机接受氯吡格雷600 mg 和300 mg 负荷剂量，并加用阿托伐他汀再负荷，与不加他汀再负荷治疗组对比。主要终点为30 d短暂性脑缺血发作(TIA)、脑卒中发生或大脑弥散加权磁共振影像显示有新的缺血损伤。结果显示，600 mg负荷剂量氯吡格雷可降低颈动脉支架置入术患者围手术期缺血性脑血管事件和30 d TIA和脑卒中发生率，即使患者已经长期服用他汀类药物，短期再次给予负荷高剂量阿托伐他汀也可显著降低脑血管事件。之前，颈动脉支架置入指南中推荐的药物治疗主要来自冠状动脉介入研究[13]，而该研究则提供了颈动脉介入治疗的直接证据，阿托伐他汀再负荷减少了介入术后脑损伤事件，这对于颈动脉支架置入术的药物治疗具有指导意义。

4 匹伐他汀耐受性好

约10%～15%的患者不能耐受他汀类药物。匹伐他汀作为一种新型他汀类药物，受细胞色素P450 酶影响最小，且为水溶性，不易透过血脑屏障进入脑组织，不降低辅酶Q10。Hollaway等[14]纳入40例不能耐受至少2种他汀类药物的患者，给予匹伐他汀2 mg/d，其中有27例患者能耐受。即2/3的不耐受其他他汀类药物的患者对低剂量的匹伐他汀有良好的耐受性，其中男性和无冠状动脉粥样硬化性心脏病或糖尿病史者对匹伐他汀耐受性较好。低剂量匹伐他汀能使LDL-C水平降低34%，且不影响其他空腹血脂谱参数。因此，建议不耐受其他他汀药物的患者可以考虑使用低剂量匹伐他汀。

5 匹伐他汀是糖脂代谢异常患者的优选

他汀类药物有共同的药效基团，即二羟基庚酸基团，可抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，但不同的他汀类药物与药效基团相连的取代基不同，造成了药效学、药代动力学、疗效、安全性和降脂外作用的差异。匹伐他汀具有独特的分子结构——环丙基，环丙基侧链结构使其具有最佳的HMG-CoA还原酶抑制活性和良好的安全性[15]。匹伐他汀能强效降低LDL-C水平、升高HDL-C水平，且不影响糖代谢，对肾脏无不良影响，药物相互作用少。从有效性角度讲，在降低LDL-C的作用上，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀属强效他汀，可首选[16]。而匹伐他汀同时能有效升高HDL-C水平，且在低HDL-C水平患者中这种作用更明显[17]。欧洲3期临床试验结果表明[18]，2型糖尿病伴混合性血脂异常患者，接受匹伐他汀2～4 mg/d有良好的升高HDL-C作用。从安全性角度讲，阿托伐他汀剂量>20 mg显著升高空腹血浆胰岛素和HbA1c水平，而匹伐他汀能显著降低2型糖尿病患者HbA1c水平[18]。平均随访5.31年的LIVES 研究延长试验发现，匹伐他汀降低HbA1c水平具有长期效应[19]。不同他汀类药物对糖代谢影响可能存在不同机制，阿托伐他汀能阻止葡萄糖转运蛋白P 转位至细胞膜，对糖代谢影响较普伐他汀明显；阿托伐他汀显著降低脂肪细胞的葡萄糖摄入，而匹伐他汀无此作用[20]。

另外，20%～40%的糖尿病患者会发生糖尿病肾病，防治肾脏病变能有效改善患者预后。LIVES 研究慢性肾病亚组分析显示[21]，匹伐他汀可显著改善伴血脂异常的慢性肾病患者估计肾小球滤过率水平，改善糖尿病微量蛋白尿患者的肾脏功能。基础研究发现，匹伐他汀显著改善肾功能的作用独立于降脂之外，是通过显著改善肾脏病理学改变而实现的，而且匹伐他汀经肾脏排泄少，肾脏安全性良好[22]。阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，而匹伐他汀基本不经细胞色素P450代谢(只有很少一部分经CYP2C9代谢)，药物相互作用少，LIVES研究2年随访数据显示，匹伐他汀不良反应发生率很低[23]。

综上所述，对于糖脂代谢异常的患者，调脂治疗比单纯降低HbA1c水平和降压带来更多的获益。作为糖脂代谢异常患者一级或二级预防治疗，他汀类药物可明显降低心脑血管疾病的发生率和病死率，改善患者的预后。

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(收稿：2016-05-13 修回：2016-07-20)

(本文编辑：丁媛媛)

100037 北京，中国医学科学院阜外心血管病医院

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.017