血清可溶性髓样细胞触发受体-1水平对冠状动脉粥样斑块进展的预测价值

戴道鹏 沈 迎 张瑞岩 丁风华 陆 林 陶 蓉



血清可溶性髓样细胞触发受体-1水平对冠状动脉粥样斑块进展的预测价值

戴道鹏 沈 迎 张瑞岩 丁风华 陆 林 陶 蓉

目的：探讨冠状动脉(冠脉)粥样硬化性心脏病患者血清可溶性髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)水平对冠脉粥样硬化斑块进展的预测价值。 方法：入选82例稳定型心绞痛患者，检测首次冠脉造影前空腹血清sTREM-1水平，患者接受冠脉造影随访复查，根据冠脉病变定量分析结果将患者分为斑块进展组(n=47)和无斑块进展组(n=35)。 结果：斑块进展组血清sTREM-1水平显著高于无斑块进展组[(349.57±222.89) pg/mL对(176.85±118.62)pg/mL，P<0.001]。血清sTREM-1水平与进展斑块数(P=0.002)及累计斑块进展积分(P=0.009)显著相关。经校正传统危险因素和冠脉病变血管数后， 血清sTREM-1水平增高是斑块进展的独立危险因素(OR=2.008，95% CI:1.377～2.930，P<0.001)。sTREM-1水平预测斑块进展的ROC曲线下面积为0.754(95% CI：0.650～0.857，P<0.001)，最适截断值为238.74 pg/mL(敏感度61.7%，特异性80.0%)。 结论：血清sTREM-1水平升高可能是冠脉粥样硬化斑块进展的预测指标之一。

可溶性髓样细胞触发受体-1；冠状动脉粥样硬化性心脏病；斑块进展

近年来，强效降脂、抗血小板和经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗的应用等已显著降低了冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者的严重心血管不良事件[1-2]，但许多患者仍出现冠脉粥样硬化斑块进展、心绞痛复发，影响远期预后[3]。斑块进展时，血管内膜存在较强的炎性反应[4]。

髓样细胞触发受体-1(TREM-1)是免疫球蛋白超家族成员，主要表达在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面[5]。sTREM-1是TREM-1缺乏跨膜区段的可溶性形式[6-8]。以往的研究发现，急性心肌梗死患者sTREM-1水平显著升高，且与死亡率相关[9]，但血清sTREM-1水平与冠脉粥样硬化斑块进展的关系目前尚不清楚。本研究旨在探讨血清sTREM-1水平对冠脉粥样斑块进展的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续入选2013年9月至2014年3月于上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科行冠脉造影的100例稳定型心绞痛患者。稳定型心绞痛的诊断依据美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)诊断标准[10]，排除冠脉造影正常、慢性心力衰竭、心肌病、慢性感染、恶性肿瘤以及其他结缔组织病患者。排除18例未随访复查冠脉造影的患者，其余82例完成随访复查的患者为本研究对象。本研究经瑞金医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 冠脉造影和定量分析

所有患者接受经股动脉或桡动脉路径冠脉造影，图像由2位经验丰富的介入医生阅读和分析。动脉粥样硬化斑块进展的评估仅限于未置入支架的血管节段，所有直径>1.5 mm的血管节段均纳入评估。斑块进展的标准为[11]：(1)首次造影狭窄程度≥50%的病变狭窄增加≥10%；(2)首次造影狭窄程度<50%的病变狭窄增加≥30%；(3)任何病变发展为完全闭塞；(4)首次造影示正常的血管节段出现新发狭窄≥30%。斑块进展积分等于所有发生斑块进展的血管节段的积分总和，狭窄增加50%计为0.5分[12]。另外，冠脉管腔狭窄≥50%计为1支血管病变[13]。

1.3 血清sTREM-1及生化指标检测

于首次冠脉造影当日清晨抽取空腹12 h后静脉血，检测血脂、血糖、糖化血红蛋白、肾功能等生化指标，ELISA法检测血清sTREM-1和超敏C-反应蛋白(hsCRP)水平(试剂盒均购自美国R&D公司)。

1.4 统计学分析

应用SPSS 16.0统计软件进行数据分析。Kolmolgorov-Smirnov检验评估连续变量的正态性。连续性变量以均数±标准差表示，分类变量以频数(百分比)表示。两组间计量资料比较采用非配对t检验或非参Mann-WhitneyU检验，两组间计数资料比较采用卡方检验或Fisher精确检验。两变量间关系采用Pearson或Spearman相关分析。多因素logistic回归分析(前进法)用以评估冠脉粥样硬化斑块进展的独立危险因素。受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析sTREM-1和hsCRP对斑块进展的预测价值及其预测斑块进展的最适截断值。P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 基线特征及生化检测结果

根据冠脉病变定量分析结果，将82例患者分为斑块进展组(n=47)和无斑块进展组(n=35)，两组的随访时间分别为(14.69±4.95)个月和(14.35±5.33)个月(P=0.772)。与无斑块进展组相比，斑块进展组患者冠脉病变更加严重(P=0.018)，斑块进展组中2支病变及3支病变的患者比例更高；但首次手术置入支架数并无显著差别。两组的性别组成、年龄、体质量指数、吸烟史、高血压、血脂紊乱及糖尿病患病率等均无显著差别。两组支架内内膜增生/支架内再狭窄发生率相似，血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白及肾功能指标无显著差异。斑块进展组血清hsCRP水平显著高于无斑块进展组(P=0.031)。见表1。

2.2 血清sTREM-1与冠脉斑块进展相关性分析

斑块进展组血清sTREM-1水平显著高于无斑块进展组(P<0.001)，见表1。在82例患者中，血清sTREM-1水平与斑块进展呈正相关(Spearman’sr=0.434,P<0.001)；在47例斑块进展患者中，血清sTREM-1水平与进展斑块数(Spearman’sr=0.334,P=0.002)和斑块进展积分(Pearson’sr=0.287,P=0.009)呈显著正相关。

2.3 多因素分析

模型1 纳入冠脉病变支数及促进斑块进展的传统危险因素(冠脉病变支数、性别、年龄、体质量指数、吸烟史、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、脂蛋白a、三酰甘油及尿酸)，分析显示，冠脉病变支数是斑块进展的独立危险因素(OR=1.951，95% CI：1.099～3.464，P=0.023)。模型2 纳入模型1中危险因素及hsCRP和sTREM-1水平，分析显示，sTREM-1(SD/2) (OR=2.008，95% CI：1.377～2.930，P<0.001)和冠脉病变支数(OR=2.767，95% CI：1.357～5.642，P=0.005)是斑块进展的独立危险因素。模型2优于模型1，见表2。

表 1 两组患者临床特征和生化检查比较

表2 冠脉粥样硬化斑块进展危险因素的

注：SD/2每增加1个单位代表血清sTREM-1水平增加102.00 pg/mL；R2为NagelkerkeR2

2.4 ROC曲线分析

sTREM-1的ROC曲线下面积为0.754(95% CI：0.650～0.857，P<0.001)，预测斑块进展最适截断值为238.74 pg/mL(敏感度 61.7%，特异性 80.0%)，hsCRP的ROC曲线下面积为0.551(95% CI：0.426～0.677，P=0.431)，见图1。

图1 hsCRP和sTREM-1预测斑块进展的ROC曲线

3 讨论

本研究发现，发生斑块进展的稳定性冠心病患者首次行冠脉造影时的血清sTREM-1水平显著高于无斑块进展组患者，且增高程度与斑块进展数量和严重程度呈正相关，提示血清sTREM-1升高可能为预测斑块进展的指标。

冠脉粥样硬化时，局部炎症反应加剧[14-15]。TREM-1受体是新近发现的一种固有免疫受体，可通过激动相关信号转导分子DAP12，促进炎症细胞分泌白介素-1β、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化因子-1等，并且能够协同其它固有免疫受体的致炎效应，在Toll样受体和NOD样受体通路中发挥促进炎症因子表达的作用[16-17]。sTREM-1是TREM-1受体的可溶性形式[6]。在炎症状态下，基质金属蛋白酶可剪切膜TREM-1受体，释放sTREM-1，使血清sTREM-1水平增加[18]。本研究的结果与上述研究一致，提示在进展斑块中，活化的巨噬细胞及中性粒细胞表达膜TREM-1受体显著增加，并且在基质金属蛋白酶的作用下释放出大量sTREM-1，因此血清sTREM-1水平可以通过反映炎症反应的强度，起到预测斑块进展的作用。

HsCRP是重要的炎症指标，本研究同样显示斑块进展组血清hsCRP水平显著高于无斑块进展组，但是血清sTREM-1水平对斑块进展的预测价值明显高于血清hsCRP水平。在本研究中，我们还发现支架内膜增生或再狭窄患者的血清sTREM-1水平高于支架完全通畅者，但两者无显著差异，血清sTREM-1是否与支架再狭窄相关，仍需进一步研究。

本文尚存在一定局限性。首先本研究纳入的样本量较小，以至于传统认为与斑块进展相关的危险因素如血脂紊乱、糖尿病等均未显示显著性差异，但是该样本量已经满足对两组间血清sTREM-1水平做出显著性差异统计的要求。其次，sTREM-1预测斑块进展的分子机制以及TREM-1受体、血清sTREM-1与斑块内炎症反应的关系有待深入研究。

总之，本研究表明，稳定性冠心病患者血清sTREM-1水平升高可预测冠脉粥样硬化斑块进展，该指标对冠心病患者的治疗和临床预后评估具有一定的价值。

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(收稿：2016-04-15 修回：2016-06-15)

(本文编辑：胡晓静)

Value of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 level for predicting coronary plaque progression

DAIDaopeng,SHENYing,ZHANGRuiyan,DINGFenghua,LULin,TAORong.

DepartmentofCardiology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China

Objective:To investigate the possible role of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) level in predicting coronary plaque progression (PP) in patients with coronary atherosclerotic heart disease. Methods:82 patients with stable angina who underwent repeat coronary angiography were enrolled and divided into patients with PP (n=47) and without PP (n=35) according to quantitative coronary analysis. Serum levels of sTREM-1 were measured using ELISA kits before the first operation. Results:Serum sTREM-1 was significantly higher in patients with PP than those without PP [(349.57±222.89) pg/mL vs.(176.85±118.62) pg/mL，P< 0.001], and correlated with the number of PP (P=0.002) and cumulative obstruction score (P=0.009). After adjusting for conventional risk factors and number of total coronary artery lesions, serum sTREM-1 remained an independent determinant for PP (OR=2.008，95% CI:1.377～2.930,P< 0.001). ROC curve showed an area under the curve of sTREM-1 was 0.754 (95% CI：0.650～0.857，P<0.001) with an optimal cut-off point of 238.74 pg/mL for predicting PP biomarker (sensitivity 61.7%, specificity 80.0%) . Conclusion:Increased serum sTREM-1 level is a potential predicting biomarker for coronary PP.

Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1; Coronary artery disease; Plaque progression

200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科

陶 蓉，Email:rongtao@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.013